Salud Pública de México

VACUNAS CONJUGADAS CONTRA INFECCIONES BACTERIANAS: FIEBRE TIFOIDEA

VACUNAS CONJUGADAS CONTRA INFECCIONES BACTERIANAS: FIEBRE TIFOIDEA

AUTORES

JORGE PANIAGUA, Q.F.B., M. EN C.,(1) JOSÉ A. GARCIA, Q.F.B.,(2) CONSTANTINO R. LÓPEZ(2) CESAR R. GONZÁLEZ, M.C., M.S.P.,(2) ARMANDO ISIBASI, M.C., DR. EN C.,(2) JESÚS KUMATE, M.C., DR. EN C.(3)

(1) Departamento de Investigación, Instituto Nacional de Higiene, Gerencia General de Biológicos y Reactivos, Secretaría de Salud, México.
(2) División de Inmunoquímica, Unidad de Investigación Biomédica, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
(3) Secretaría de Salud.

RESUMEN

Los polisacáridos capsulares (PC) han sido estudiados ampliamente para emplearse como vacunas contra enfermedades infecciosas. Sin embargo, por sus características timo-independientes son capaces de generar sólo inmunidad de corta duración y no son eficaces en niños menores de 18 meses, por lo que no se podrían aplicar masivamente para prevenir enfermedades infecciosas en zonas con alta incidencia. Una alternativa para enfrentar este problema ha sido el desarrollo de conjugados polisacárido-proteína con la finalidad de conferirles propiedades timo-dependientes y así aumentar sus características inmunogénicas y su capacidad de inducir inmunidad de larga duración. Por otro lado, se hace hincapié en la importancia de la obtención de una vacuna contra la fiebre tifoidea a base de un inmunógeno conjugado: antígeno Vi-porinas de Salmonella typhi.

ABSTRACT

Capsular polysaccharides have been studied as possible vaccines against infectious diseases. However, they are capable to induce only short-run protection because of their T-independent properties and they would not be protective against infection in high-riskpopulations. The alternative to face this problem is to develop methods to join covalently the polysaccharide and proteins to both increase the immunogenicily of and to confer the property of T-dependence to this antigen. In order to obtain a conjugate vaccine against typhoid fever, in our laboratory we have tried to synthesize a conjugate immunogen between the Vi antigen andporins from Salmonella typhi.

Introducción

LA RESPUESTA DE anticuerpos a las sustancias extrañas depende en un amplio grado de la participación de los linfocitos T cooperadores.1 Sin embargo, se ha observado que ratones nude, deficientes en células T, son capaces de producir anticuerpos contra ciertos antígenos "T-independientes", aunque la respuesta de anticuerpos no llega a ser normal en calidad y cantidad. Una serie de evidencias experimentales han llevado a la subclasificación de los antígenos T-independientes en "tipo 1" y "tipo 2".2 Los tipo 1 tienen una actividad policlonal intrínseca o propiedades mitogénicas. Los ratones neonatales normales son capaces de generar anticuerpos contra haptenos conjugados a esta molécula. Los antígenos poliméricos, como el polisacárido de pneumococo, son de tipo 2 y no son reconocidos por las células B de neonatos.

Este fenómeno ha sido observado en las vacunas elaboradas a base de polisacáridos capsulares de bacterias tales como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. A pesar del éxito obtenido con el uso de estas vacunas polisacarídicas, se ha observado que presentan una pobre inmunogenicidad en adultos y una absoluta incapacidad para despertar una respuesta de anticuerpos en niños menores de 18 meses.

Estos hechos abrieron un área de investigación para tratar de superarla deficiente respuesta que generaban los polisacáridos en infantes, y es así como se llegó al diseño de una nueva generación de vacunas semisintéticas basadas en la conjugación (unión convalente) de polisacáridos a proteínas acarreadoras.

VACUNAS CONJUGADAS (POLISACÁRIDO-PROTEÍNA)

El caso de Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae tipo b (Hib) es una de las causas principales de enfermedades bacterianas en infantes y niños menores de 5 años. En una revisión de 12 estudios, Broome encontró que la incidencia anual de enfermedad por infección invasiva de Hib fluctuó entre 67 y 129 casos por cada 100 000 niños dentro de los primeros 5 años de vida, y la incidencia anual de meningitis causada por el mismo microorganismo fue de 19 a 69 casos por cada 100 000 niños en Estados Unidos.

En 1985 fue autorizada la primera vacuna a base de polisacárido capsular (polirribosilribitol-fosfato [
PRP]) de Haemophilus influenzae tipo b, y se recomendó su uso rutinario en niños entre los 24 y los 60 meses de edad.4,5

En Estados Unidos, aproximadamente 75 a 90 por ciento de los casos invasivos se deben a H. influenzae tipo b, y la población afectada son los infantes (niños menores de 24 meses),6 grupo de edad para el cual esta vacuna no es inmunogénica ni protectora.

En un esfuerzo por incrementar la inmunogenicidad de la vacuna polisacarídica de H. influenzae tipo b para niños que se encuentran en grupos de edad susceptibles, se han desarrollado vacunas conjugadas en las cuales el polisacárido capsular PRP de H. influenzae tipo b se unió a una variedad de proteínas acarreadoras, confiriéndole a la vacuna características timo-dependientes.7 Una de estas vacunas conjugadas, en la cual la proteína acarreadora es el toxoide diftérico (
PRP-D), fue autorizada en 1987 y desde 1988 se ha recomendado su aplicación en niños de 18 meses de edad o mayores.8 En un segundo ejemplo, el polisacárido derivado de H. influenza tipo b, PRP, se acopló a una mutante no tóxica de toxina diftérica (oligocRM). Su empleo fue autorizado en 1988 y se considera una alternativa de la PRP-D.9 Otra vacuna conjugada, en la cual el polisacárido se unió a proteínas de membrana externa de Neisseria miningitidisdel grupo B (PRP-OMPC), ha demostrado ser segura e inmunogénica cuando se administra en un esquema que comprende dos dosis, a los 2 y a los 6 meses de edad.10 Sin embargo, los niveles de anticuerpos anti-PRP disminuyen significativamente durante los 10 y los 15 meses siguientes.11 Estos niveles se incrementaron en respuesta a dosis de refuerzo con PRP o con PRP-OMPC administradas 10 a 15 meses después de la dosis inicial de la vacuna conjugada.12 Es predecible, por lo tanto, que el futuro uso del conjugado PRP-OMPC como vacuna para proteger infantes de la enfermedad invasiva causada porH. influenzae tipo b combinará inmunizaciones primarias dadas durante los primeros seis meses de vida con dosis de refuerzo administradas aproximadamente a los 15 o 18 meses de edad. Este último intento ha generado una vacuna que induce una buena respuesta de anticuerpos después de una sola dosis de 15 tg de vacuna en infantes de 2 meses de edad (medido por radioinmuno ensayo y bacteriólisis).13,14

Los mecanismos por los cuales los anticuerpos séricos protegen contra la enfermedad causada por Haemophilus influenza tipo b no han sido definidos completamente, pero hay evidencias experimentales y empíricas de que los anticuerpos contra el polisacárido capsular, en compañía de factores del complemento, juegan el papel principal.15,16 Cuando Gray17 demostró que niños menores de 2 años de edad responden a la vacuna de H. influenzae tipo B (PedvaxmTM) compuesta de un conjugado PRP y proteínas de membrana externa de N. meningitis grupo B (
OMPC), la elevación de los niveles de anticuerpos estuvo asociada con el desarrollo de anticuerpos opsono-fagocíticos después de la vacunación. Este efecto de refuerzo (booster) no fue observado con la vacuna convencional de PRP en niños.18

La concentración precisa de anticuerpos anti-PRP requeridos para proteger contra la enfermedad causada por H. influenzae tipo b no es conocida. Aunque un nivel mayor de 0.15 µg/ml parece estar asociado con protección en una población no vacunada, los resultados de un extenso estudio de campo en Finlandia sugirieron que 1 µg/ml puede ser un buen indicador de protección entre vacunados.18 Las diferencias entre la inmunidad natural y la inmunidad inducida por vacunación pueden deberse a la presencia de anticuerpos contra otros componentes de la bacteria diferentes del polisacárido capsular. De cualquier manera, un nivel de 1 tg/m1 de anticuerpos anti-PRP correlaciona con un marcado incremento en la actividad opsono-fagocítica.17

La infección por Streptococcus pneumoniae

En Estados Unidos, el Streptococcus pneumoniae causa del 10 al 25 por ciento de todas las neumonías, con alrededor de 40 000 muertes por año, bacteremia en 1519/100000 personas anualmente y meningitis en 1-2/100 000 personas en el mismo periodo.19 Además, a los 3 años de edad, más del 20 por ciento de los niños ha tenido uno o más episodios de otitis media causada por neumococo. En países envías de desarrollo, la morbilidad y mortalidad es alta. Por ejemplo, el Streptococcus pneumoniae causa más de un millón de muertes anuales en niños menores de 5 años de edad alrededor del mundo. En el año de 1983, en México, casi la cuarta parte de la mortalidad registrada en los menores de S años se debió a infecciones respiratorias agudas. En 1984, la neumonía constituyó la segunda causa de defunción en los menores de un año y la tercera en los de 1 a 4 años.20

La primera vacuna fue producida en 1911, pero fue hasta 1945 que se estuvo seguro de su eficacia. La vacuna actual contiene 25 µg de polisacárido de cada uno de los 23 serotipos. En Estados Unidos, la vacunación es recomendada con un amplio rango de restricciones y estas recomendaciones son controvetsiales. Existen evidencias claras de que la vacuna de neumococo es efectiva en adultos jóvenes saludables, pero hay dudas de su eficacia en losgrupos de alto riesgo (personas mayores de 65 años y niños menores de 2 años).19

Los niños menores de 2 años tienen una pobre respuesta de anticuerpos a la mayor parte de los serotipos de la vacuna de neumococo, y una alta proporción de severas enfermedades neumocócicas se presentan en este grupo de edad. Sin embargo, este grupo de niños responde mucho mejor a vacunas en las cuales el polisacárido está conjugado a una proteína, probablemente debido a que la proteína estimula a los linfocitos T cooperadores.21,22 Por lo tanto, los niños inmunizados primeramente con la vacuna conjugada, presentan una respuesta secundaria cuando son reinmunizados con el polisacárido puro. Las vacunas conjugadas de neumococo han sido probadas en adultos y se planean estudios en niños.22 Es difícil producir una vacuna conjugada que incluya más de seis a ocho serotipos; los serotipos, 4, 6, 9, 14, 18, 19F, y 23F tienen la más alta prioridad en Estados Unidos y los serotipos 1, 2 y 5, además de los mencionados arriba, son causa importante de neumonía en países en vías de desarrollo.

Fiebre tifoidea: un problema actual

Esta infección se adquiere por la ingestión de alimentos o agua contaminados con la bacteria Salmonella typhi, ya que este microorganismo afecta sólo al ser humano y no hay reservorios animales. El elemento más importante en la cadena de transmisión es el portador asintomático. Esta enfermedad continúa siendo un problema de salud en los países en vías de desarrollo y en algunos países industrializados. Se calcula que anualmente se producen 12 millones de casos, con una incidencia de 500 casos/100 000 habitantes en Africa y Asia.23

En la región de las Américas, alrededor de 1990, se presentaron aproximadamente 89 591 casos, que representan una incidencia de 20.8 casos/100 000 habitantes; la incidencia ha llegado a ser hasta de 150 casos/100 000 habitantes en Chile. En México se notificaron 11 078 casos en 1987, con una tasa de 13.65 casos/100 000 habitantes.24

El grupo de edad más afectado por la enfermedad es el de 15 a 44 años, donde se presenta aproximadamente el 58.62 por ciento de los casos, lo cual representa más de 500 000 días laborables perdidos.

La fiebre tifoidea representa la causa más común y severa de fiebres entéricas en casi todo el mundo. La prevención de la fiebre tifoidea y de otras enfermedades intestinales mediante el control del agua potable y de los alimentos es algo difícil de lograr en un futuro próximo en la mayoría de los países en vías de desarrollo.

Las dos vacunas disponibles tienen deficiencias que limitan su uso universal. El primer tipo, compuesta por bacterias completas de Salmonella typhi inactivadas con calor-fenol, origina una alta incidencia de reacciones colaterales tanto locales como sistémicas y confiere una protección de corta duración. La segunda vacuna, una cepa oral y atenuada de Salmonella typhi denominada Ty21a, requiere de cuatro dosis para generar una protección aproximada del 65 por ciento en zonas donde la tasa de ataque es del 0.1 por ciento, pero solamente logró inducir una protección del 30 por ciento con un esquema de tres dosis en Indonesia, país en donde la tasa de ataque es del uno por ciento.25

El desarrollo de vacunas contra la fiebre tifoidea ha sido difícil debido a que la bacteria es un patógeno exclusivo del ser humano, por lo que con el empleo de modelos animales se ha obtenido poca información acerca de la patogénesis de la enfermedad, así como de los mecanismos inmunológicos involucrados en la relación hospedero-parásito.

De todas las especies de Salmonella, únicamente Salmonella typhi produce un polisacárido capsular, llamado antígeno Vi, el cual fue descrito en 1934 por Félix y Pitt. El antígeno Vi es un homopolímero linear de ácido Nacetil-D-galacturónico, el cual está O- y N- acetilado en las posiciones C3 y C5, respectivamente, y es estable al calor.26

Robbins y colaboradores realizaron una obtención de antígeno Vi en condiciones no desnaturalizantes, de manera similar a como se obtienen los polisacáridos capsulares de otras vacunas;27,25 el producto resultante tenía un peso molecular elevado y solamente trazas de pirógenos. Con una preparación realizada por el Instituto Merieux se realizaron estudios de campo en zonas con una tasa de ataque del 1 por ciento. Por ejemplo, en Nepa129 se inyectaron aproximadamente 7 000 individuos de entre 5 y 44 años de edad con una dosis de antígeno Vi o con el inmunógeno control (la vacuna multivalente contra el pneumococo). El antígeno Vi generó una protección del 75 por ciento en dos años de seguimiento. Un segundo estudio se realizó en Africa del Sur, en donde se vacunaron a 13 000 individuos en edad escolar usando como control polisacáridos de neumococo. La eficacia del antígeno Vi en este estudio fue del 66 por ciento.30

Debido a que por su naturaleza química el antígeno Vi induce una respuesta de anticuerpos, un incremento en su inmunogenicidad podría mejorar su efectividad. Szu y Robbins han conjugado de manera exitosa al antígeno Vi con varias proteínas. El esquema usa un ligando bifuncional N-succimidil-3-(2-piridiltio) propionato para enlazar un grupo tiol previamente introducido al antígeno Vi, con los grupos amino de la proteína.31,32 Los conjugados de Vi-proteína han incrementado su inmunogenicidad y han inducido una respuesta secundaria en ratones y primates.33

Por otro lado, Isibasi y colaboradores demostraron que un grupo de proteínas de membrana externa de Salmonella typhi, denominadas porinas, con una contaminación de LPs del 0.04 por ciento, es capaz de inducir inmunidad activa en ratones contra el reto de la bacteria viva hasta en 500 DL5034 y que el suero hiperinmune de conejo contra proteínas de membrana externa induce protección pasiva y es capaz de reconocer al grupo de las porinas.35 Además, los anticuerpos monoclonales anti-porinas de Salmonella typhi, administrados pasivamente a ratones de la cepa NIH, confieren una protección del 60 por ciento al reto con 20 DL50 de S. typhi9,12,Vi:d,36 mientras que los anticuerpos monoclonales anti-LPs no producen ningún efecto de protección.37 Estos resultados colocan a las porinas como candidatos viables para la elaboración de una vacuna contra la fiebre tifoidea.

En colaboración con el doctor John B. Robbins, de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, se ha iniciado un trabajo tendiente a elaborar un inmunógeno acelular bivalente (antígeno Vi-porinas) con características T-dependientes, que pueda inducir una inmunidad de larga duración y que no presente reacciones colaterales adversas.

La síntesis química se realiza poniendo a reaccionar las porinas con N-succinimidil 3-(2-piridilditio) propio-nato (
SPDP) <porinas-SPDP> y por separado se hace reaccionar el antígeno Vi con cistamina en presencia de carbodiimina (EDAC) con di-tio treitol; el producto de la reacción se mezcla con porinas-sPDP en atmósfera de nitrógeno, tal como lo describieron Szu y colaboradores en 1987.31

En este momento se están mejorando las condiciones de síntesis para aumentar los rendimientos e iniciar los experimentos de protección en el modelo animal.

Por otro lado, con el objeto de potenciar la capacidad inmunogénica de las porinas de S. typhi, éstas fueron unidas covalentemente a moléculas de toxoide tetánico, utilizando el 1-etil-3-(dimetil amino propil) carbidiimida como agente enlazante. La conjugación química fue monitorizada para observación de un patrón característico de no migración en electroforesis en geles de poliacrilamida en condiciones reductoras al 7.5 por ciento, comparado con el de porinas y toxoide tetánico libres. En los resultados preliminares se observa que el conjugado es reconocido, en inmunoelectrotransferencia, por un suero de conejo anti-porina y suero de conejo antitoxoide tetánico y que además es capaz de inducir una respuesta de anticuerpos en ratones (datos no publicados).

CONCLUSIONES

Los métodos químicos desarrollados para la obtención de conjugados han generado el empleo de los inmunógenos semisintéticos en los modelos experimentales del desarrollo de vacunas; inclusive, algunas vacunas conjugadas han obtenido autorización para ser aplicadas en humanos y se ha demostrado su inocuidad y seguridad.

En los siguientes años esta área nos permitirá estudiar, de manera aplicada, las interacciones de una molécula de tipo acarreador-hapteno en la generación de inmunidad de larga duración, ideal para la prevención de las enfermedades infecciosas.

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