Salud Pública de México

AGENTES INFECCIOSOS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

AGENTES INFECCIOSOS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

AUTORES

CARLOS RIEBELING-NAVARRO, M.C.,(1) VICENTE MADRID-MARINA,DR. EN C..B.,(2) BEATRIZ PLENA CAMARENA-MEDELLÍN, Q.F.B.,(2) OSCAR PERALTA-ZARAGOZA, BIOL.,(2) RAÚL BARRERA, M. EN C.(3)

(1) Servicio de Reumatología, Hospital General de Zona No. 1, Instituto Mexicano del Seguro Social. México, D. F.
(2) Departamento de Inmunopatología. Centro de Investigaciones Sobre Enfermedades Infecciosas. Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, Morelos, México.
(3) Departamento de Bioquímica, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, México, D. F.

RESUMEN

En este trabajo se describen los aspectos moleculares de la relación entre agentes infecciosos y enfermedades autoinmunes; los mecanismos de respuesta inmune a los agentes infecciosos, y las hipótesis más recientes de la causa de las enfermedades autoinmunes. Los antígenos son procesados y seleccionados por su inmunogenicidad, y presen tadospor las moléculas de HLA a los receptores de antígeno de los linfocitos T. Aunque existen muchas hipótesis sobre el origen de las enfermedades autoinmunes, ninguna de ellas parece concluyente. En este artículo se discuten todas estas hipótesis a la luz de los avances más recientes.


Palabras clave: agentes infecciosos, enfermedades autoinmunes

ABSTRACT

In this paper the molecular aspects of the relationships between infectious agents and autoimmune diseases, the mechanisms of immune response to infectious agents, and the more recent hypotheses regarding the cause of autoimmune diseases are discussed. The antigens are processed and selected by their immunogenicily, and presented by HLA molecules to the T cell receptor. These events initiate the immune response with the activation and proliferation of T-limphocytes. Although there are several hypotheses regarding the cause of autoimmune diseases and too many findings against and in favor of them, there is still no conclusive data. All these hypothesis and findings are discussed in the context of the more recent advances.

Key words:
infectious agents, autoinmune diseases

Solicitud de sobretiros: Vicente Madrid-Marina, Departamento de Inmunopatología, Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, Av. Universidad 655, Col. Santa María Ahuacatitlán, 62508 Cuernavaca, Morelos, México.

Introducción

LOS AVANCES RECIENTES en diversas técnicas de biología molecular e inmunología han modificado nuestra apreciación clínica de diversas enfermedades, principalmente aquéllas con participación del sistema inmune. Ya hemos rebasado los límites de la fisiología celular, de la histología y de la patología, y, sin embargo, seguimos abordando a las enfermedades autoinmunes con gran ignorancia y expectación. Estos avances han aumentado nuestro entendimiento sobre los aspectos básicos de los diversos anticuerpos, la generación de la respuesta inmune celular y humoral, su interdependencia y los mecanismos de inducción de tolerancia y desarrollo de la reactividad en contra de autoantígenos. No obstante, el camino sigue siendo oscuro.

Las enfermedades autoinmunes son un grupo de padecimientos que se caracterizan por la producción de anticuerpos contra componentes del cuerpo humano. Clínicamente pueden ser órgano específicas (diabetes mellitus tipo I o tiroiditis de Hashimoto) o sistémicas (lupus eritematoso o artritis reumatoide). El estudio de las enfermedades reumáticas autoinmunes tiene gran importancia dada su alta morbimortalidad y sus repercusiones sociales. Otras enfermedades reumáticas autoinmunes son la polidermatomiositis, el síndrome de Sjógren y la esclerosis progresiva sistémica.

La relación que existe entre los diveros agentes infecciosos y las enfermedades autoinmunes no es tan obvia. Más que una relación, parece existir una asociación, como sucede en la fiebre reumática y en la enfermedad de Lyme con el estreptococo beta-hemolítico y la Borrelia burgdorferi, respectivamente. La mayoría de las asociaciones entre agentes infecciosos y enfermedades autoinmunes no es de simple causa-efecto. En la mayor parte de estas enfermedades, el agente infeccioso quizá asume su papel de agente etiológico a través de una cadena indirecta de eventos. La patogénesis que resulta de la exposición a estos agentes infecciosos no es clara; las evidencias acumuladas sugieren que la patogénesis probablemente está mediada por mecanismos inmunológicos.1

DISCRIMINACIÓN DE LO PROPIO Y DE LO NO PROPIO

Para proporcionar protección, el sistema inmune tiene la capacidad de distinguir de manera efectiva lo propio de lo no propio. Esta crucial discriminación se alcanza mediante la identificación de las moléculas que componen el complejo principal de histocompatibilidad (CPH) o complejo HLA (human leucocyte antigens).2 Así, tanto los antígenos extraños como los propios son reconocidos por los linfocitos T del sistema inmune junto con las moléculas del complejo HLA.

Durante la embriogénesis, en el timo se presenta un proceso de "educación" de los linfocitos T que les permitirá reconocer sus propios antígenos por medio del receptor de las células T (RCT) en el contexto de las moléculas de HLA, siendo normalmente eliminadas. Los linfocitos T reconocen los antígenos extraños en el contexto de que son seleccionadas sus propias moléculas FILA. La pérdida del conocimiento de lo propio puede resultar en una enfermedad autoinmune, mientras que el desconocimiento de los antígenos extraños puede provocar un exceso de infecciones.3

PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS

La respuesta inmune a agentes infecciosos se da a través de dos vías para cubrir dos tipos de antígenos, los extracelulares, como los de las bacterias, y los intracelulares, como los de los virus. Los antígenos derivados de fuente extracelular son conocidos como antígenos de vía exógena y son reconocidos en el contexto de moléculas FILA clase II por los linfocitos T CD4+, que son generalmente linfocitos T cooperadores. En contraste, los antígenos derivados de las fuentes intracelulares son conocidos antígenos de vía endógena y son reconocidos en el contexto de moléculas HLA clase I por los linfocitos TCD8+, que constituyen generalmente a los linfocitos T citotóxicos.4,5

En la vía exógena, cuando un antígeno extracelular (bacteria) se encuentra con una célula apropiada, como un macrófago, es endocitado. El endosoma, que contiene al antígeno, se funde con un lisosoma que contiene una variedad de proteasas ácidas y es degradado a fragmentos peptídicos. El compartimiento que contiene estos fragmentos se fusiona con un exosoma, que contiene las nuevas moléculas FILA clase II recién sintetizadas, y los fragmentos peptídicos asociados exclusivamente o al menos predominantemente con las moléculas FILA clase II, alcanzan la superficie de la célula y son reconocidos  por los linfocitos TCD4+. Debido a que los linfocitos TCD4+ sólo pueden reconocer el péptido procesado en asociación con una molécula clase II, estos linfocitos T se denominan clase II restringidos. El pretratamiento de estas células procesadoras de antígenos con agentes tales como cloroquina o cloruro de amonio interfiere con la función del lisosoma, impidiendo la generación del complejo clase II-péptido que es reconocido por los linfocitos TCD4+. Así, los linfocitos TCD4+ clase II restringidos al parecer reconocen antígenos que son endocitados fuera de la célula y no reconocen antígenos sintetizados de novo dentro de la célula.4-8

En contraste, en la vía endógena la presentación del antígeno con antígenos sintetizados de novo dentro de la célula parece ser propia de las proteínas sintetizadas en el citoplasma celular, incluyendo diversas proteínas virales. En la vía endógena, un virus infecta a la célula, liberando su ácido nucleico dentro del citoplasma. Es así como el genoma viral se expresa y se producen las proteínas virales. Los ácidos nucleicos virales y las prteínas se unen para producir un nuevo virus. Algunas de las proteínas recién sintetizadas son procesadas en un compartimiento aún no definido para péptidos que exclusiva o predominantemente están asociados con las nuevas moléculas sintetizadas HLA clase I. Cuando el complejo clase I-péptido alcanza la membrana celular, los complejos son preferentemente reconocidos por los linfocitos T CD8+. Se sabe que este reconocimiento está restringido por clase I. La generación del complejo clase I-péptido se bloquea por inhibidores de la síntesis de proteínas, como la emetina, pero ésta no es bloqueada por agentes que interfieren con la función del lisosoma. El complejo clase I-péptido no puede ser generado si se utiliza un virus inactivado. Estos datos indican que para generar un complejo clase I-péptido a través de la vía endógena es necesaria la síntesis del nuevo antígeno viral. Sin embargo, algunas proteínas virales pueden ser procesadas por la vía exógena, dando origen a un complejo péptido viral-clase II.

Estos requerimientos podrían aclararse mediante el procesamiento de antígenos por ambas vías a través de la adición de un péptido sintético apropiado para la clase I y una célula clase II portadora. Para entender la asociación de los péptidos con las moléculas FILA, es necesario conocer la estructura de estas moléculas.

MOLÉCULAS HILA

Moléculas HLA clase I. Son glicoproteínas de la superficie celular, e incluyen las moléculas HLA-A, B y C. Cada molécula FILA clase I es una estructura de doble cadena que consiste en una glicoproteína polimórfica denominada cadena pesada o alfa. Esta cadena alfa es codificada
por los genes del CPH, que se localizan en el cromosoma 6 humano, y está ligada en forma no covalente a una proteína no polimórfica que no es codificada por el CPH y a la que se denomina beta 2-microglobulina. La molécula entera está unida ala membrana celular por medio de la cadena alfa. La porción extracelular de la cadena alfa, a su vez, está dividida en tres dominios terminales alfa 1, 2 y 3, cada uno de los cuales contiene aproximadamente 90 aminoácidos. El dominio alfa 3 y la beta 2-microglobulina están localizadas cerca de la membrana celular, mientras los dominios alfa 1 y alfa 2 están más distantes. Estos dominios alfa 1 y alfa 2 muestran el mayor polimorfismo de la molécula.

La relación entre estructura/función de las moléculas HLA clase I se conoció ampliamente a partir de la elucidación de su estructura cristalina realizada por Bjorkman en 1987 (figura 1).9,10 La porción beta 2-microglobulina y el dominio alfa 3 están cerca de la membrana celular y forman la parte más baja de la molécula. Esta porción de la molécula presenta una estructura de hoja beta plegada similar a la de un dominio de la inmunoglobulina, mientras que el soporte de la parte alta de la molécula está formada por dominios alfa 1 y alfa 2 (figura 2). Los dominios alfa 1 y alfa 2 consisten cada uno de cuatro cadenas beta y una hélice alfa. Las ocho hebras beta de estos dos dominios forman una plataforma de hoja beta plegada, y sostienen a las dos alfa hélices. Estas alfa hélices crean una hendidura que sirve como sitio de enlace para un fragmento peptídico del antígeno apropiadamente procesado a partir de un antígeno grande. Las dos alfa hélices, junto con los enlaces de los fragmentos antigénicos, contienen un ligando que es reconocido por el RCT de los CD8+ clase I.





La parte superior de la molécula clase I, podría parecerse al RCT de los cD8+. Las hebras beta de los dominios alfa 1 y alfa 2 forman el piso de la hendidura y la alfa hélice del mismo dominio forma la hendidura de enlace del antígeno. La mayor parte del polimorfismo de las moléculas clase I está localizada en la hélice alfa y en la porción de la plataforma de la hoja beta plegada del piso de la hendidura (figura 3). Debido a este polimorfismo, los diversos sitios de enlace del antígeno varían de una molécula clase I a otra y le confiere el poder de enlace sólo a un limitado número de fragmentos de péptidos. Esto significa que mientras el sitio de enlace del antígeno de una molécula clase I dispone de alguna selectividad a fragmentos de péptidos enlazados, la molécula clase I es completamente diferente en un sitio de enlace antigénico de inmunoglobulina, lo cual le confiere una especificidad selectiva. 9-11


 
 
Las moléculas HLA clase I están presentes en todas las células nucleadas, hecho que explica su papel fisiológico de presentación de fragmentos de péptidos de antígenos virales a los linfocitos TCD8+ o citotóxicos.12 El RCT reconocerá y enlazará un péptido viral particular solo en el contexto de una molécula HLA clase I particular. Así, este reconocimiento es restringido por clase I. Una vez reconocidos, los linfocitos T citotóxicos usan solamente las células blanco que portan la molécula HLA clase I y el péptido viral. Estos RCR no reconocerán el mismo péptido viral unido a una molécula clase I diferente. Un péptido viral diferente unido por la misma molécula clase I tampoco reconocerá la molécula clase I por sí misma en ausencia del péptido viral.13 Es interesante notar que una falla inesperada de la destrucción de una célula blanco HLA-A2 infectada por virus de la influenza por un linfo­cito T citotóxico específico restringido por HLA-A2, guió el descubrimiento de que la molécula HLA-A2 sobre la célula blanco (serológicamente indistingible de otras HLA-A2) era una molécula mutante con una diferencia de­finible de aminoácidos.14-16

Moléculas
HLA clase II. Son también glicoproteínas de superficie celular e incluyen las moléculas HLA-DR, D9 y DP, las cuales también tienen una estructura de doble cadena. Ambas cadenas son codificadas por genes del complejo FILA. Cada molécula clase II es un heterodímero que consta de dos cadenas de glicoproteínas: una cadena alfa y una beta. La región extracelular de cada cadena contiene dos dominios denominados alfa 1 y alfa 2, y beta 1 y beta 2, respectivamente. Los dominios alfa 2 y beta 2 muestran una homología significativa a los dominios de la región constante de las inmunoglobulinas. Aunque la estructura cristalina de las moléculas HLA clase II no se ha definido, las estructuras similares entre la clase I y II han permitido la extrapolación de modelos hipotéticos de la estructura cristalina de la molécula clase II. Los dominios alfa 2 y beta 2 constituyen la porción de la molécula que está próxima a la membrana celular, la cual soporta la porción distal a la membrana celular formada por los dominios alfa 1 y beta 1.

Las moléculas HLA clase II se podrían parecer al RCT sobre un linfocito T CD4+. La estructura está compuesta de ocho hebras beta plegadas y dos alfa hélices, muy similar a la estructura formada por los dominios alfa 1 y alfa 2 de la molécula clase I. Las dos alfa hélices y una porción de la hoja beta plegada de la molécula clase II forman una hendidura, la cual tiene características similares a la hendidura de la clase I (figura 2). Las alfa hélices y un fragmento de péptido antigénico unido abarca los ligandos reconocidos por los receptores de los linfocitos TCD4+. Los linfocitos TCD8+ reconocen fragmentos de péptidos asociados con una molécula clase I, mientras que los linfocitos TCD4+ reconocen fragmentos de péptidos asociados con moléculas clase II.10

Las moléculas HLA clase II tienen una distribución celular limitada, la cual es apropiada a su papel fisiológico de presentadores de fragmentos peptídicos de antígenos a linfocitos T cooperadores CD4+ para iniciar una respuesta inmune. Las moléculas clase II se encuentran principalmente en células inmunocompetentes (linfocitos B, células presentadoras de antígenos —macrófagos y células dendríticas— y en humanos, en linfocitos T activados). Además, en ciertas células no son normalmente expresadas como moléculas clase II y pueden ser inducidas a expresarse. Esta expresión anormal de clase II se ha postulado como un elemento importante de una teoría relacionada con las enfermedades autoinmunes que posteriormente será discutida con más detalle.

RECEPTORES DE ANTÍGENO DE LINFOCITOS T (RCT)

El RCT es la entidad que reconoce el complejo HLApéptido. Es una molécula de doble cadena. Ahora sabemos que al menos existen dos diferentes tipos de RCT. El primer tipo está compuesto de una cadena alfa y una beta; el segundo tipo está compuesto por una cadena gamma y una delta. La mayor parte de las células CD4+ y CD8+ contienen el RCT- alfa/beta, y son las responsbles del reconocimiento del complejo HLA-péptido antigénico. Sin embargo, datos recientes sugieren que los RCT gamma/delta de los linfocitos CD4-, CD8- quizá reconozcan ciertos péptidos antigénicos en el contexto de una molécula que está determinada por un gen vinculado al HLA. La cadena alfa y beta están unidas en forma covalente por un enlace sencillo disulfuro, mientras que las cadenas gamma y delta pueden o no estar unidas por enlaces covalentes. Cada polipéptido consiste de una región variable y un dominio constante sencillo. La región variable está compuesta de diferentes segmentos de genes previamente arreglados y contribuciones incluidas desde los segmentos variables y unidos para las cadenas alfa y gamma, y desde las variables unidas y los diversos segmentos para las cadenas beta y delta. El sitio de reconocimiento para el complejo infla-péptido se localiza en la parte posterior de la región variable de ambas cadenas.

Aunque existe un paralelismo obvio entre los RCT y las moléculas de inmunoglobulina, hay diversas características presentes en las moléculas de las inmunoglobulinas que están ausentes de los RCT. Primero, los RCT carecen de forma secretora. La razón más importante de esta diferencia es que los linfocitos T tratan solamente con interacciones célula-célula. Segundo, todos los RCT expresan su secuencia de línea germinal y evitan que sobrevenga una mutación. Una posible explicación de la ausencia de una mutación somática, es que los linfocitos T son selectivamente encajados contra su propia reactividad en el timo y cualquier mutación lejana podría producir una reacción autoinmune. Tercero, RCT no evita el prendido de un isotipo. La ausencia de este prendido del isotipo está principalmente relacionado con la carencia de forma secretora.

Los agentes infecciosos que pueden causar enfermedades autoinmunes podrían estar sujetos a las vías descritas de procesamiento de antígeno, y los péptidos derivados de estos agentes podrían ser presentados a los linfocitos T como parte de un complejo HLA-péptido antigénico.17,18 La respuesta de un linfocito T a su complejo podría determinar si podrá desarrollar una enfermedad autoinmune en particular. Esto es posible dado que una respuesta inmune exagerada a un complejo particular podría causar enfermedad o quizá prevenirla. De igual manera es posible que en ausencia o con una respuesta inmune mínima, se produzca o se prevenga la enfermedad. El hecho de que los linfocitos T puedan reconocer siempre péptidos antigénicos junto con una molécula HLA (más accesible a ser observada), provoca que muchas enfermedades autoinmunes estén altamente asociadas con un tipo particular de HLA.19

El reconocimiento del antígeno se inicia con la interacción de la célula presentadora de antígeno y el linfocito T. Esto provoca una serie de eventos intracelulares en el linfocito T que conducen a su activación y proliferación, que finalmente desarrollará la respuesta inmune celular específica.20,21


AGENTES INFECCIOSOS Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS

Durante las diferentes etapas de la vida, sobrevivimos a un ambiente hostil, lleno de inumerables virus, bacterias, hongos y parásitos, gracias a que contamos con un sistema inmune que tiene la capacidad de montar una respuesta adecuada.

La asociación entre los diversos agentes infecciosos y las enfermedades reumáticas no siempre tiene una relación causa-efecto; solamente en algunas ocasiones se produce directamente una enfermedad reumática y lo más común es que sólo se sospeche la participación de algún agente infeccioso. 22

Algunas relaciones son obvias, tal como sucede en las artritis sépticas. La asociación entre la fiebre reumática y la enfermedad de Lyme con el estreptococo B-hemolítico y la Borrelia burgdorferi, respectivamente, son ejemplos de asociación en las cuales su patogénesis sugiere que está mediada por mecanismos inmunes.23

La vida multicelular está basada en la capacidad de las células para reconocer y comunicarse unas con otras. Para dar una protección adecuada, el sistema inmune debe distinguir efectivamente entre lo propio y lo no propio, realizando esta discriminación a través de moléculas determinadas por el CPH, específicamente por moléculas HLA, como ya lo habíamos señalado. Tanto los antígenos propios como los no propios son reconocidos por los linfocitos T en asociación con las moléculas de FILA. La falla del reconocimiento de lo propio puede dar como resultado una enfermedad autoinmune y la pérdida de la capacidad de reconocimiento a antígenos no propios puede llevar a una sobreinfección.

La relación entre los agentes infecciosos y las enfermedades reumáticas está sujeta a las vías de procesamiento de antígenos previamente descritas y a los péptidos antigénicos derivados de estos agentes, los cuales son presentados a los linfocitos T como parte del complejo de molécula de FILA-péptido antigénico.24

La respuesta de estos linfocitos T al complejo pudiera determinar el desarrollo particular de una enfermedad reumática. Es posible que una efectiva respuesta inmune a un complejo en particular pudiera causar o prevenir una enfermedad. Igualmente, es posible que una respuesta inmune deficiente pueda causar o prevenir una enfermedad. Un hecho fundamental es que los linfocitos T pueden reconocer péptidos antigénicos en asociación con las moléculas HLA, muchas de las cuales están asociadas con enfermedades reumáticas particulares.

Se han planteado diversos tipos de hipótesis para explicar la asociación de HLA y las enfermedades reumáticas:
 
1. El HLA actúa como receptor para un antígeno viral.

2. Una molécula de FILA particular acepta un antígeno procesado y éste es el responsable de provocar la enfermedad.


3. El receptor de antígeno de los linfocitos T, que reconoce el complejo ULA-péptido, es el responsable de la enfermedad.

4. Mimetismo molecular. La enfermedad asociada al HLA es inmunológicamente similar al péptido antigénico etiológico. Esta última hipótesis está apoyada en la observación y asociación del HLA B27 con la espondilitis anquilosante y el síndrome de Reiter.

5. Una hipótesis final establece cierta asociación de las moléculas del HLA con las enfermedades reumáticas. Según esta hipótesis, los HLA de clase II pueden sufrir una aberración en su expresión, provocando una falla en la fase de reconocimiento de los linfocitos T en la respuesta inmune. Esta aberración puede estar dada por infecciones virales, que durante la replicación de sus ácidos nucleicos pueden modificarla expresión de las moléculas de m clase II en la superficie celular.

Es importante señalar que estas hipótesis no son concluyentes, y aunque se han establecido asociaciones entre HLA, agentes infecciosos y enfermedades reumáticas, existen individuos con estas asociaciones que no manifiestan enfermedad alguna.24-26

TUBERCULOSIS Y AUTOINMUNIDAD

Desde hace algunos años se ha sugerido que la tuberculosis pudiera estar asociada con algunas enfermedades autoinmunes. A la fecha existen muchas evidencias que apoyan esta asociación, como por ejemplo el análisis de los sueros de 60 pacientes con tuberculosis pulmonar que mostró que 46.6 por ciento de ellos presentó anticuerpos antinucleares, mientras que un 40 por ciento presentó factor reumatoide.27,28 Asimismo, también se ha informado la aparición de anticuerpos anti-DNA después de una infección con M. tuberculosis y otro tipo de auto-anticuerpos.29,30

En un modelo animal (modelo murino) se informó la presencia de anticuerpos anti-tuberculosis que presentaron especificidad hacia distintos antígenos de micobacterias que fueron capaces de unirse específicamente a moléculas de DNA tanto de doble cadena como de cadena sencilla.31 Estos anticuerpos presentaron además el idio tipo dominante 16/6 presente en los anticuerpos humanos anti-DNA, el cual tiene importancia clínica para el desarrollo de lupus eritematoso sistémico.32

Una de las enfermedades autoinmunes con fuerte asociación con tuberculosis es la artritis reumatoide.33 Dentro de las evidencias en favor de esta asociación se encuentra la observación de que algunos pacientes inmunizados con la vacuna de BCG en una inmunoterapia contra el cáncer, desarrollaron síntomas de artritis.34 En estudios con anticuerpos monoclonales reactivos contra una proteína de la micobacteria también se observó que dichos anticuerpos presentaron un amplia distribución sobre los tejidos humanos y una mejor reacción con el material obtenido de las articulaciones de pacientes con artritis que con el obtenido de las articulaciones de individuos sanos.35 Asimismo, se ha informado que en los pacientes con artritis se incrementan los títulos de anticuerpos contra una proteína de la micobacteria.36

Uno de los modelos que se ha utilizado para estudiar las relaciones entre tuberculosis y artritis reumatoide es la artritis adyuvante producida en ratas, debido principalmente ala gran semejanza que guarda con la patología de la artritis en humanos. Este modelo puede ser fácilmente inducido y sólo requiere de la inyección intradérmica de bacilos muertos de M. tuberculosis y adyuvante completo de Freund. Los linfocitos T obtenidos de estas ratas fueron capaces de reconocer específicamente un antígeno de 65 KDA, que fue identificado más tarde como el principal responsable de la respuesta inmune y como una proteína de estrés HSP65. 28,30,37 La secuencia de aminoácidos mostró que comparte una homología del 65 por ciento con la proteína de estrés expresada en tejidos humanos.38 La relevancia de esta homología resalta si tomamos en cuenta que el fenómeno de estrés puede ser inducido por varios factores, como el calor, las infecciones virales y el proceso mismo de infección, visto a través de la producción de interferón gamma.39-42

Como resultado de la serie de mecanismos desarrollados en una infección por micobacterias, es probable que se induzca la producción de estas proteínas de estrés en células de los tejidos del hospedero. Debido a la alta homología de estas proteínas, resulta probable que se activen linfocitos T, capaces de reconocer específicamente estas proteínas. Varias evidencias sugieren que esta hipótesis puede ser correcta. En otros estudios se obtuvieron donas de linfocitos T capaces de reconocer ambas proteínas,43,44 mientras que en otra línea de investigación se utilizaron péptidos sintéticos de la proteína xsp65 para demostrar una respuesta de los linfocitos T dirigida hacia epitopes compartidos tanto por la nsP65 de la micobacteria como por la proteína homóloga de humanos.45 Este reconocimiento autólogo hacia las proteínas de estrés puede ocasionar la destrucción de algunas células del hospedero. Se ha informado que en la respuesta inmune desarrollada contra la micobacteria se generan donas de linfocitos TCD8+, que son capaces de causar lisis de macrófagos sin la adición exógena de la proteína HSP65.46

A pesar de que algunas enfermedades autoinmunes muestran una clara asociación con las moléculas de HLA,18,47 no se ha podido demostrar una asociación de estas moléculas con la tuberculosis y artritis reumatoide. No obstante, se ha notificado que los linfocitos T de individuos sanos reconocieron péptidos derivados de micobacteria en el contexto de la molécula de clase II, específicamente el alelo HLA-DR. Para la artritis reumatoide se ha encontrado una asociación con la presencia del alelo HLA-DR4 en poblaciones de raza caucásica,47 mientras que un estudio en la población indú sugiere que la tuberculosis pulmonar se asocia con la presencia del alelo HLA-DR2. Desconocemos por el momento si la presencia de alguno de estos alelos puede ser importante en la infección por M. tuberculosis y el desarrollo de la artritis reumatoide.

En la respuesta inmune que se genera en la artritis reumatoide, los linfocitos T involucrados parecen ser una subpoblación muy característica. Se ha informado que donas de estas células que fueron obtenidas de líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y que fenotípicamente fueron identificadas como CD4-CD8-, presentaron un receptor para antígeno de los linfocitos T, formado por las subunidades gamma/delta.48 Esta observación resulta más importante si se toma en cuenta que la respuesta a micobacterias está mediada por una subpoblación de linfocitos T que también expresa este receptor.25,49-51 En ratones desnudos, los linfocitos T gama/delta que presentan reactividad hacia la proteína de 65 kDa parecen desempeñar un papel muy importante en la inducción de la enfermedad autoinmune.52

A pesar de que aún desconocemos mucho de la función y los mecanismos regulatorios de esta subpoblación de linfocitos T, es probable que éstos jueguen un papel relevante en el desarrollo de la enfermedad autoinmune.

Finalmente, se ha especulado sobre la asociación de otras enfermedades autoinmunes y la infección por M. tuberculosis, sin embargo, hasta el momento existen pocas evidencias que lo demuestren. Hernández Pando y colaboradores (comunicación personal), informaron que en el suero de pacientes con enfermedad de Takayasu existen anticuerpos que reconocen un antígeno de micobacteria. Ellos sugieren que el antígeno reconocido es un proteoglicano presente en la pared del bacilo, el cual presenta una alta homología con los proteoglicanos de las arterias. La diabetes mellitus tipo I pudiera ser otro ejemplo de estas asociaciones. Creciente evidencia ha surgido en los últimos años en favor de que la diabetes mellitus tipo I es originada por el desarrollo de un proceso autoinmune que involucra la destrucción de las células beta secretoras de insulina. Recientemente se informó que algunos pacientes diabéticos presentaron anticuerpos capaces de reconocer un antígeno de 64 kDa presente en lisados de linfocitos B,7 y se sugiere que esta proteína puede estar relacionada con la proteína de 65 kDa de M. tuberculosis.53 Botasso y colaboradores encontraron una proteína de 37 kDa derivada de la de 64 kDa, como el autoantígeno de las células beta del páncreas que reconoce los autoanticuerpos en la diabetes mellitus tipo I. El conocimiento de estos autoantígenos nos permitirá estudiar su función y su estructura, y posiblemente nos permita entender los mecanismos de reconocimiento de lo propio que están alterados en las enfermedades autoinmunes.

AGRADECIMIENTOS

El presente trabajo se realizó bajo el patrocinio del Programa Universitario de Investigación en Salud (PUIS) de la Universidad Nacional Autónoma de México y contó con el apoyo del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT). El doctor Vicente Madrid Marina es becario de Sabritas, S. A. de C. V.





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