Salud Pública de México

FIEBRE HEMORRÁGICA Y SÍNDROME DE CHOQUE POR DENGUE

FIEBRE HEMORRÁGICA Y SÍNDROME DE CHOQUE POR DENGUE

AUTORES

CELSO RAMOS, Q.B.P., DR. EN C.,(1) HERLINDA GARCÍA, Q.B.P.,(2) JORGE M. VILLASECA, LIC. EN BIOL.(2)

(1) Departamento de Inmunología, Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas (CISEI), Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, México.
(2) Investigador asociado "A", CISEI-INSP.

RESUMEN

La Fiebre Hemorrágica por Dengue (FHD) y el Síndrome de Choque por Dengue (SCD), son las manifestaciones severas y/o fatales de la fiebre por dengue. Las epidemias de FHD/SCD ocurren sobre todo en países del sudeste asiático, donde afectan principalmente a los niños y se asocian con altas tasas de letalidad. En fechas recientes se han registrado casos de FHD/SCD en varios países de la región de las Américas; las epidemias en Cuba, Venezuela y Brasil destacan por el impacto que tuvieron en la población y son una advertencia para el resto de los países que tienen una elevada transmisión del virus y, consecuentemente, un mayor riesgo de tener casos de FHD/SCD. El propósito de este trabajo es proporcionar información relevante relacionada con diferentes aspectos de estos padecimientos y que puede ser de utilidad para personas interesadas en el tema. En esta revisión se discuten los aspectos más importantes relativos al cuadro clínico, la patología, el tratamiento de casos, el diagnóstico de laboratorio, los mecanismos patofisiológicos y algunos datos importantes de epidemias de FHD/SCD.

ABSTRACT

Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome (DSS) are the severe and/or fatal clinical manifestations of dengue fever. Epidemics of DHF/DSS occur mainly in the southeast Asian countries where children are seriously affected and high case-fatality ratio is annually reported. Recently significant epidemics of DHF/DSS have been reported in Cuba, Venezuela and Brazil, which means that reinforcements of the epidemiological surveillance in the countries of the American region that show high virus transmission, are urgently needed. The main purpose of the present article is to review relevant information regarding the clinical manifestations, pathology, diagnostic procedures, treatment of cases, pathophysiologic mechanisms and some data related with specific DHF/DSS epidemics.

Introducción

EL SÍNDROME DE Fiebre Hemorrágica es causado por más de una decena de virus que tienen un genoma de ácido ribonucleico (RNA) de cadena sencilla.1 A pesar de sus etiologías diversas, las fiebres hemorrágicas virales comparten ciertas características clínicas y patofisiológicas que incluyen daño o disfunción del endotelio vascular, diátesis hemorrágica, daño renal, daño al sistema nervioso central y choque; estas características pueden reflejar mecanismos patogénicos comunes como la liberación de mediadores que afectan la coagulación, el metabolismo celular y la permeabilidad vascular, entre otros. Sin embargo existen evidencias que sugieren diferencias importantes entre los distintos virus y la patología que producen. En el cuadro I, se enlistan algunos virus representativos asociados con el Síndrome de Fiebre Hemorrágica y que pertenecen a cuatro familias.1



En esta revisión se discutirán los aspectos más relevantes relacionados con la Fiebre Hemorrágica por Dengue (FHD) y el Síndrome de Choque por Dengue (SCD), que son causados por alguno de los cuatro serotipos del virus dengue (familia Flaviviridae) y que son transmitidos al hombre por la picadura del mosquito Aedes aegypti.2-12

CUADRO CLINICO

Los razgos clínicos de la fiebre por dengue (dengue clásico) dependen frecuentemente de la edad del paciente; los lactantes y niños pequeños pueden manifestar un cuadro febril indiferenciado con erupción máculopapular y que puede confundirse con otras infecciones virales exantemáticas. Los niños mayores y los adultos pueden presentar un síndrome febril leve o la enfermedad clásica incapacitante de inicio brusco, fiebre alta, cefalea, dolor retroocular, mialgias, artralgias, erupción cutánea, náusea y vómito; generalmente la prueba de torniquete es positiva. Se puede encontrar leucopenia y rara vez se observa trombocitopenia. La tasa de letalidad es muy baja.4

La FHD se caracteriza por cuatro manifestaciones principales: fiebre alta, fenómenos hemorrágicos, hepatomegalia y, a menudo, insuficiencia circulatoria.13-23 La principal alteración patofisiológica que determina la gravedad de la FHD y que la distingue del dengue clásico, es la extravasación del plasma, que se manifiesta por un creciente valor del hematocrito y hemoconcentración.13-18,22 La enfermedad generalmente comienza con una elevación súbita de la temperatura, acompañada de congestión facial, anorexia, vómitos, cefalea y dolores musculares y articulares. Frecuentemente hay dolor epigástrico y hepatomegalia,4 aunque este último signo no se presenta en todos los casos. Los fenómenos hemorrágicos más comunes son una prueba de torniquete positiva (>20 petequias/cm2), equimosis, epistaxis, hemorragias gingivales y hemorrogias en los sitios de punción venosa.17,19,20 Ocasionalmente se observan hemorragias gastrointestinales ligeras. Durante la fase febril pueden aparecer petequias diseminadas en las extremidades, las axilas, la cara y el paladar blando; también se puede observar un exantema maculopapular o del tipo de la rubéola. En los casos leves o moderados, después de ceder la fiebre desaparecen todos los signos y síntomas. El descenso gradual de la temperatura puede acompañarse de sudores profusos y alteraciones leves de la frecuencia del pulso y de la presión sanguínea, frialdad de las extremidades y congestión cutánea; estas manifestaciones son el reflejo de leves y transitorios transtornos circulatorios, como consecuencia de cierto grado de extravasación del plasma. Los pacientes pueden recuperarse espontáneamente o después de tratamiento con líquidos y electrolítos.4

El cuadro de SCD se manifiesta cuando, después de algunos días de fiebre, el estado del paciente empeora bruscamente.4 Coincidiendo con el descenso de la temperatura o poco después, se pueden presentar signos de insuficiencia circulatoria; la piel se torna fría, con manchas y congestionada; se puede presentar cianosis peribucal y el pulso se hace rápido y débil con estrechamiento de la presión del pulso o hipotensión. Aunque algunos pacientes parecen letárgicos, se agitan y pasan rápidamente a una fase crítica de choque. El dolor abdominal agudo es una característica frecuente, que se presenta poco antes del comienzo del choque. Los pacientes en estado de choque se hallan en peligro de muerte si no se administra rápidamente el tratamiento adecuado, y pueden pasar a una fase de choque profundo donde la presión sanguínea y el pulso se hacen imperceptibles. La mayoría de los pacientes se mantienen conscientes hasta la fase terminal del choque, cuya duración es leve y el paciente puede fallecer en 12-24 horas o recuperarse después del tratamiento apropiado.4 Generalmente los enfermos con SCD fallecen por congestión pulmonar y falla cardíaca. Es posible que el choque no corregido origine un curso más complicado con acidosis metabólica e intensas hemorragias gastrointestinales, lo que representa un mal pronóstico; los pacientes con hemorragia intracraneal pueden entrar en estado de coma. La convalescencia del SCD es breve y sin mayores secuelas, sin embargo, se puede presentar bradicardia o arritmia sinusal; la recuperación de los pacientes tratados se puede lograr en 2-3 días y la reaparición del apetito es un signo de buen pronóstico. Las alteraciones en el coagulograma de los pacientes con FHD/SCD pueden relacionarse con la coagulación intravascular diseminada (CID),20-22 que se manifiesta por la disminución en los niveles del fibrinógeno21 —alteración que se relaciona con la severidad de la enfermedad—, trombocitopenia, aumento en el tiempo de la tromboplastina parcial, incremento en el tiempo de protrombina y disminución de los niveles del factor VIII, antitrombina III, plasminógeno y el inhibidor de la
2-plasmina.4,16-20 Aún cuando la CID puede participar en la patogénesis de la FHD/SCD, su papel no parece ser crucial, ya que el uso de la heparina para tratar los casos severos de FHD no han sido exitosos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha propuesto los criterios clínicos y de laboratorio más importantes para la clasificación de esta enfermedad4,6 (cuadro II). Estos criterios se establecieron de acuerdo con los estudios clínicos y epidemiológicos de casos de FHD/SCD en niños de países del sudeste Asiático; sin embargo, pueden no ser aplicables a todos los casos en las distintas regiones del mundo. Debido a que los pacientes con FHD pueden desarrollar el cuadro de SCD, en esta revisión se usarán las iniciales FHD/SCD para describir algunas características comunes.

Los pacientes con FHD/SCD presentan trombocitopenia (número de plaquetas menores de 100 000/mm3) y hemoconcentración, que se manifiesta por una elevación del valor del hematocrito.4,6,17-19 Otros datos frecuentes son la hiponatremia, la hiposodemia, las alteraciones en algunas enzimas hepáticas y de los niveles de nitrógeno uréico en sangre; también se puede presentar albuminuria leve o transitoria.

La fiebre, las manifestaciones hemorrágicas, la trombocitopenia y la hemoconcentración son datos suficientes para establecer el diagnóstico clínico de la FHD. Cuando hay extravasación del plasma, se puede presentar derrame pleural, principalmente en el pulmón derecho, que se detecta mediante una radiografía de tórax.

El SCD se manifiesta, además de las características de la FHD, por pulso rápido y débil, con estrechamiento de la presión del pulso (20mm de Hg o menos) o hipotensión, piel fría y húmeda y agitación. El choque con un valor elevado del hematocrito (excepto en pacientes con hemorragia grave) y una marcada trombocitopenia, apoyan el diagnóstico del SCD. La presencia simultánea de trombocitopenia y hemoconcentración diferencia el cuadro de FHD/SCD de otras enfermedades, como el choque endotóxico en infecciones bacterianas o la meningococcemia4.

En algunos pacientes con FHD/SCD, se han registrado alteraciones del sistema nervioso central tales como convulsiones, espasticidad, alteraciones de la conciencia, paresia transitoria con hiporreflexia y manifestaciones encefalíticas.24,25. Generalmente, en estos casos no hay alteraciones del líquido cefalorraquídeo. Estas alteraciones neurológicas pueden deberse a la capacidad neurotrópica de algunos serotipos del virus dengue.

En algunos pacientes con FHD/SCD, se pueden presentar otras manifestaciones poco usuales, como son las afecciones cardíacas (arritmia sinusal, alteraciones electrocardiográficas e incremento en las enzimas CPK y LDH), la hepatitis fulminante, la disfunción renal, la hepatomegalia y el coma.26

PATOLOGIA DE LA FHD/SCD

En autopsias de individuos con FHD/SCD se pueden observar hemorragias en el tracto gastrointestinal, en el septum intraventricular cardíaco, en la superficie pericárdica y en la superficie subserosa de las principales vísceras. Asimismo es frecuente encontrar hemorragias focales en pulmones, hígado y espacios subaracnoideos; puede haber hepatomegalia con alteraciones grasas. A nivel microscópico, hay edema perivascular en tejidos blandos y diapédesis de eritrocitos. En la médula ósea hay arresto en la maduración de los megacariocitos y frecuentemente éstos se observan en capilares del pulmón, del glomérulo renal y de los sinusoides del hígado y bazo.4

En el timo, ganglios linfáticos y bazo (área de linfocitos T), se puede observar una marcada linfocitolisis o atrofia linfocítica. Por el contrario, en los ganglios linfáticos y bazo (área de linfocitos B), se observa proliferación de linfocitos y necrosis de los centros germinales. A nivel hepático hay necrosis hialina e hiperplasia de las células de Kupffer y la zona que rodea los hepatocitos presenta necrosis focal y metamorfosis grasa. Se puede observar ligera glomerulenofritis proliferativa debido, posiblemente, al depósito de complejos inmunes y complemento.27

TRATAMIENTO DE CASOS CON FHD/SCD

En los pacientes con FHD/SCD la pronta y eficaz compensación de la pérdida de líquidos puede salvarles la vida.28-36 Con la administración de soluciones, plasma, electrolítos, sangre total, etcétera, se puede revertir el cuadro de choque rápidamente y prevenir la coagulación intravascular diseminada.20,21 El pronóstico depende del reconocimiento precoz del choque, por lo cual es necesario tener una vigilancia adecuada de los pacientes con FHD;4,6 el periodo crítico es durante la transición de la fase febril a la fase afebril, que generalmente ocurre después del tercer día de inicio del cuadro clínico.

La determinación constante del número de plaquetas y del valor del hematocrito, tiene gran valor diagnóstico y pronóstico.4,6,29-31,33,35,36 El valor del hematocrito es una guía útil para el tratamiento, ya que refleja el grado de extravasación del plasma y la necesidad de administrar líquidos por vía intravenosa.4,29-31 La hemoconcentración suele preceder a las alteraciones de la presión sanguínea y del pulso. Cuando no sea posible contar con el valor del hematocrito, se puede determinar el valor de la hemoglobina.4

Se recomienda vigilar a los pacientes y actuar adecuada y rápidamente cuando se presente cualquier signo de choque o deterioro clínico, que se puede manifestar como agitación y/o letargia, dolor abdominal agudo, extremidades frías, congestión cutánea y oliguria.4

En los casos de deshidratación como consecuencia de fiebre alta, anorexia y vómito, se recomienda proporcionar abundantes líquidos por vía oral. Se puede utilizar la solución de rehidratación oral que recomienda la oms para el tratamiento de cuadros diarreicos graves (NaCl, 3.5 g; NaHCO3, 2.5 g; KCl, 1.5 g, glucosa, 20 g, disueltos en un litro de agua).4 Si durante la fase febril hay riesgo de convulsiones por hiperpirexia, se pueden administrar antipiréticos como el Acetominofén; los salicilatos no deben usarse, ya que pueden complicar el cuadro hemorrágico debido a que inhiben la agregación plaquetaria e interfieren con la formación de protrombina.

El tratamiento de los pacientes con FHD/SCD por vía intravenosa consiste en la administración de solución salina fisiológica, glucosa al 5 por ciento, lactato de Ringer y en caso de acidosis metabólica, se puede administrar bicarbonato de sodio (0.167 mol/litro).4 La rehidratación, principalmente en niños, deberá hacerse bajo vigilancia médica, ya que pueden presentarse signos de insuficiencia cardíaca. En casos de choque profundo, se puede administrar plasma (20-30 ml/kg de peso corporal) o un substituto de plasma (p.e. Dextrán 40) a razón de 10-15 ml/kg de peso corporal.4 La administración intravenosa de líquidos se puede continuar hasta por 24 o 48 horas después de la recuperación de los signos vitales y del valor del hematocrito; sin embargo, se deberán tener precauciones, ya que se puede causar hipervolemia, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca.

Los niveles de electrolítos y gases sanguíneos deben determinarse en los pacientes graves.4 En algunos pacientes se ha utilizado con éxito el sulfonato sódico de carbazocromo (AC-17), que impide la permeabilidad vascular.32 La transfusión de sangre está indicada en casos con hemorragia severa. El plasma congelado y/o el concentrado de plaquetas están indicados en algunos casos, cuando la coagulación intravascular diseminada causa hemorragia masiva. El tratamiento de los pacientes con FHD/SCD utilizando esteroides, no ha sido útil en todos los casos.34

DIAGNOSTICO SEROLOGICO Y VIROLOGICO

El diagnóstico serológico de dengue se lleva a cabo mediante la detección de anticuerpos en suero.37-41 Cuando se determina el título de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación, se requiere una muestra de suero en fase aguda y otra en la fase convalesciente (2-3 semanas después de iniciado el padecimiento); esta prueba, a pesar de no ser muy sensible y específica, sí tiene valor diagnóstico cuando hay seroconversión contra cualquiera de los cuatro serotipos del virus con un valor de cuatro veces o más al de la fase aguda.37 La determinación de IgM específica contra alguno de los cuatro serotipos indica una infección reciente o primaria.38-40 También se puede determinar el título de anticuerpos neutralizantes mediante la técnica de reducción de placa lítica42.

Las primeras técnicas que se utilizaron para el diagnóstico virológico, consistieron en la inoculación del suero en cerebro de ratón lactante, o bien la inoculación en mosquito.43-45 Actualmente se puede lograr mediante la infección en cultivos celulares (células de mamífero y de mosquito), donde es posible aislar e identificar el serotipo utilizando anticuerpos monoclonales.46-48

Generalmente el aislamiento del virus de pacientes con FHD/SCD es más difícil que en pacientes con dengue clásico, lo cual se puede explicar, en parte, debido a que el virus puede estar asociado con anticuerpos (complejos inmunes) que pueden reducir su infectividad in vitro,49 por lo que una alternativa para su detección es mediante la hibridación con sondas específicas preparadas a partir del genoma viral y que reaccionan con el RNA del virus, aun cuando se encuentre en forma de complejo inmune. Por otro lado, esta técnica es más sensible que las anteriores y se puede determinar el serotipo cuando se utilizan las sondas específicas.50,51

En pacientes que fallecen por FHD/SCD, se puede detectar al virus o al antígeno viral en varios tejidos, como son hígado, corazón, ganglios linfáticos, pulmones, médula ósea y timo, donde el virus y/o el antígeno viral se encuentran asociados principalmente con macrófagos/monocitos (cuadro III).4,6,52,53

MECANISMOS PATOLOGICOS

El virus dengue se replica en el tejido linfoide y principalmente en células fagocíticas. Los estudios en humanos con FHD/SCD han demostrado la presencia del virus en monocitos y linfocitos de sangre periférica de donde también se ha recuperado al virus.53 A pesar de que el virus dengue se replica in vitro en células endoteliales humanas, no hay evidencias in vivo de la presencia de antígeno viral en
células del endotelio vascular.

En la actualidad, no son claros los mecanismos que desencadenan el cuadro patológico de FHD/SCD. Los estudios seroepidemiológicos llevados a cabo principalmente en Tailandia, han sugerido que existe una fuerte asociación entre las infecciones secundarias heterólogas y las formas severas de la enfermedad; en algunas circunstancias el riesgo relativo de desarrollar FHD/SCD es más alto en aquellos niños que tienen infecciones secundarias, que en aquéllos con infecciones primarias.54-67 Se ha sugerido que la patogénesis de la FHD/SCD ocurre, sobretodo, mediante la eliminación inmune de células infectadas y que este evento ocurre más rápidamente en infecciones secundarias. Existen evidencias de que la mayoría de los componentes de la respuesta inmune puede participar en este fenómeno. Halstead y colaboradores propusieron que los anticuerpos preexistentes contra un serotipo pueden facilitar la replicación de un segundo virus diferente (infección secundaria heteróloga o secuencial).54-56,58,61,63,67 Esta hipóteis de la "facilitación inmunológica mediada por anticuerpos" sostiene que los complejos virus-anticuerpo son internalizados por los macrófagos —células donde el virus se replica— mediante el receptor para el Fc que se encuentra en la membrana. Los virus infectan a un número mayor de células, las cuales pueden ser destruidas por efecto de la infección o mediante mecanismos inmunológicos, con lo que se libera una serie de mediadores químicos que pueden iniciar o participar en la activación de la patofisiología de la FHD/SCD.6,55,61,67 Los experimentos in vivo de la "facilitación inmunológica" demostraron que monos infectados, que previamente recibieron suero inmune contra el virus, desarrollaron un título mayor de virus en sangre que aquéllos que recibieron suero normal.54,59 Por otro lado, experimentos in vitro demuestran que la replicación del virus se incrementa en monocitos humanos y de simios en presencia de concentraciones subneutralizantes de anticuerpos contra el virus.55- 57,60,62,63,65

La secuencia de las infecciones parece ser un factor de riesgo importante para desencadenar el cuadro de FHD/SCD; en Tailandia se ha demostrado una asociación con la secuencia de dengue 1-dengue 2, mientras que en Indonesia y Malasia la secuencia 1-3 se asocia con los cuadros severos.6 La hipótesis propuesta por Halstead quedó confirmada por la epidemia de FHD/SCD que ocurrió en Cuba en 1981.6 En este país no se habían registrado casos de dengue desde la Segunda Guerra Mundial. Durante 1977-1978, ocurrió una epidemia de dengue clásico ocasionado por el serotipo 1 que afectó a gran parte de la población. En 1981 se registró una epidemia de FHD/SCD, causada por el serotipo 2 durante la cual se hospitalizaron 116 143 personas; 24 000 casos fueron diagnosticados como FHD; 10 000 se reconocieron como SCD y fallecieron 159 individuos, entre niños y adultos. Los estudios seroepidemiológicos demostraron que la mayoría de los pacientes graves y los casos fatales, tenían una respuesta secundaria de anticuerpos. En otras epidemias de FHD/SCD hay evidencias de que el fenómeno de "facilitación inmunológica mediada por anticuerpos" puede ser un factor de riesgo importante; sin embargo no todos los individuos que tienen una respuesta secundaria de anticuerpos desarrollan cuadros severos cuando son infectados con un segundo serotipo.

Por otro lado, se han observado epidemias de FHD/SCD en infecciones primarias.68,69 Estas observaciones fueron la base de la hipótesis propuesta por Rosen y colaboradores para explicar los casos severos y fatales de FHD/SCD en infecciones asociadas con un solo serotipo.68-70 Rosen sostiene que el cuadro de FHD/SCD puede ser desencadenado por variantes de virus dengue que tienen un mayor potencial patogénico.68,70 En otros flavivirus como el de la encefalitis japonesa, hay una correlación entre la variación de algunas cepas del virus, con la patogenicidad en humanos.6,71 Las altas tasas de mutación que se observan en los virus RNA son un hecho bien conocido y los virus dengue no son la excepción, por lo que es posible que variantes de algún serotipo en particular tengan una mayor virulencia capaz de iniciar la patofisiología asociada con FHD/SCD.72-79 Se han detectado casos de FHD/SCD en infecciones primarias asociadas con el serotipo 1 en Puerto Rico, con el serotipo 2 en la isla de Niue y con el serotipo 3 en Tailandia. En la epidemia de FHD/SCD que ocurrió en la isla de Niue en 1972, no hubo evidencia serológica reciente de infección por dengue o por algún otro flavivirus; esta epidemia tuvo un comportamiento explosivo y se registraron varios casos fatales entre la población. Debido a la importancia e impacto de esta epidemia, en el cuadro IV se muestran los datos clínicos más destacados de los casos hemorrágicos y fatales.68


A pesar de que las hipótesis propuestas por Halstead y Rosen han sido confirmadas por observaciones en epidemias de FHD/SCD, es razonable suponer que ambas hipótesis no son mutuamente excluyentes.

PATOFISIOLOGIA DE LA FHD/SCD

En los casos fatales de FHD/SCD no existen manifestaciones patológicas severas que expliquen la muerte de los pacientes, lo que sugiere que ésta puede ocurrir como consecuencia de alteraciones fisiológicas en la cual participan mediadores químicos.80 Los cambios fisiológicos más importantes están relacionados con un cuadro hemorrágico que se asocia con trombocitopenia, alteraciones de la coagulación, vasculopatía y coagulación intravascular diseminada. El incremento en la permeabilidad vascular conduce a la pérdida de líquido plasmático, proteínas de bajo peso molecular y electrolítos del compartimento vascular que resulta en choque hipovolémico.4,6,80

A pesar de la obvia participación de los mediadores químicos como sustancias efectivas en la patogénesis de la FHD/SCD, su caracterización ha sido difícil. Rusell y Brandt propusieron que la histamina se libera de los basófilos/células cebadas, como consecuencia de la activación del complemento en pacientes con FHD/SCD.81 En otros estudios, se ha demostrado la presencia de células cebadas en infiltrados perivasculares de la piel de casos fatales, así como un incremento en la excreción urinaria de histamina en pacientes con FHD/SCD.82 Pavri y colaboradores encontraron niveles elevados de IgE en el suero de pacientes con FHD/SCD y propusieron que la liberación de histamina puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del estado de choque.83 Sin embargo, algunos pacientes no responden al tratamiento con antihistamínicos.

Los mediadores químicos como los leucotrienos, prostaciclinas, prostaglandinas y otros mediadores liberados por macrófagos infectados, también se pueden considerar como elementos que pueden participar en la patofisiología de la FHD/SCD.80,84,85. El leucotrieno C, que es liberado por macrófagos, es mil veces más potentes que la histamina; además, se sabe que los metabolitos del ácido araquidónico son capaces de inducir hipotensión sistémica, causar cambios hemodinámicos de la permeabilidad y afectar la microcirculación cutánea.85

Se ha demostrado que en la fase aguda de la FHD/SCD, disminuyen los componentes del complemento (C1q, C3, C4, C5-8 y el activador de C3) y existe una correlación entre la disminución de la concentración de los componentes del complemento y la severidad de la enfermedad.86-88 Estos hallazgos sugieren que existe un proceso de consumo a través de la vía clásica y alterna, con la consecuente formación de C3a y C5a, que son potentes anafilatoxinas que pueden incrementar la permeabilidad vascular y participar en el estado de choque. Algunos estudios han demostrado que los valores de C3a y C5a se incrementan significativamente en los pacientes durante la fase de choque; los niveles de complemento recuperan su valor normal durante la fase de convalescencia.

Entre los elementos de la respuesta inmune que pueden participar en los mecanismos patofisiológicos de la FHD/SCD, destacan los anticuerpos, complejos inmunes, linfocitos T citotóxicos, linfocinas, macrófagos/monocitos y el complemento.89-109

En ratones se ha demostrado la actividad de linfocitos T citotóxicos contra el virus dengue y cuya actividad está restringuida por el complejo genético H-2; sin embargo se desconoce su relevancia en humanos.101,102 Kurane y colaboradores demostraron que las células NK (natural killer) y las células K que participan en la citotoxicidad mediada por anticuerpo, son capaces de lisar in vitro células infectadas con el virus.98 La actividad de las células NK se incrementa durante las fases iniciales de choque.

Se conoce poco acerca del papel del interferón (IF) en las infecciones por dengue; no obstante, se sabe que el IF aumenta en los macrófagos la expresión de receptores Fc, así como de antígenos del complejo principal de histocompatibilidad. Kurane y colaboradores demostraron que el pretratamiento de células infectadas con IF facilita la actividad citotóxica de las células NK.98

En ratones infectados con el virus dengue se induce una inmunosupresión a diversos antígenos; empero, se desconoce el significado de este fenómeno en pacientes con FHD/SCD, en quienes se han demostrado alteraciones en algunas poblaciones de linfocitos que pudieran explicar las alteraciones de los mecanismos de inmunoregulación que se asocian con la patología de la FHD/SCD.105-108

Recientemente se ha sugerido que los factores genéticos pueden participar en la patogénesis de la FHD/SCD. En un estudio llevado a cabo con 87 pacientes con FHD/SCD no relacionados genéticamente, se encontró una asociación positiva con los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad HLA-A2 y HLA-blanco y una asociación negativa con el antígeno HLA-B13.110 La alta incidencia de casos de FHD/SCD registrada en personas de raza blanca en comparación con los de la raza negra durante la epidemia de FHD/SCD en Cuba, sugiere la participación de factores genéticos en la predisposición para esta enfermedad; en esta epidemia de 124 niños con FHD/SCD, el 80 por ciento de los casos fueron de raza blanca.6

EPIDEMIAS IMPORTANTES DE FHD/SCD

En 1928 hubo en Atenas y Pireus 650 000 casos de fiebre por dengue, de los cuales fallecieron 1 061. Los estudios retrospectivos indican que muchos de estos pacientes presentaron manifestaciones hemorrágicas. Los datos serológicos obtenidos de residentes de ambas ciudades, que nacieron en 1927 o 1928, indican que en esa época circularon los serotipos 1 y 2; aun cuando los datos son limitados, es probable que durante la epidemia se hubieran presentado infecciones por los dos serotipos, que pudieran explicar en parte los hallazgos hemorrágicos.111

Los primeros casos comprobados de FHD se reconocieron por primera vez en Filipinas en 1953 y se le conoció como Fiebre Hemorrágica Filipina.112-116 En 1958 se registraron casos en Tailandia (Fiebre Hemorrágica Tailandesa)117-123 y, a partir de entonces, se notificaron epidemias de FHD/SCD en varios países del sudeste asiático y del Pacífico occidental, donde esta enfermedad tiene una elevada endemicidad y severidad;124-132 los casos graves predominan en menores de 15 años de edad, con tasa de mortalidad del 2 al 10 por ciento. En el cuadro V se presenta una relación de los casos de FHD/SCD que han sido notificados a la OMS durante el periodo de 1956 a 1986.

En Tailandia la mayoría de los casos de FHD/SCD que se presentan en niños mayores de un año de edad, ha tenido una infección previa por dengue y los casos en niños menores de 12 meses de edad se asocian casi exclusivamente con infecciones primarias. Este fenómeno se puede explicar, en parte, por la transferencia de anticuerpos maternos que permanecen en los infantes durante el primer año de vida.64 Se ha demostrado que el 90 al 100 por ciento de las mujeres tienen anticuerpos contra el virus. Estos datos indican que la presencia de anticuerpos contra el virus puede ser un factor de riesgo para FHD/SCD; sin embargo no se descarta la posibilidad de que estos casos puedan ser causados por variantes del virus con un mayor grado de virulencia, o que ambas condiciones puedan participar en la presentación de casos severos y fatales.

En Indonesia, la mayoría de los casos se localizaron en Java, donde reside el 60 por ciento de la población y donde fueron afectados principalmente los niños menores de cinco años de edad, aunque también se registraron casos en adultos.130 El entrenamiento del personal médico, los programas de educación comunitaria y el establecimiento de laboratorios de apoyo, permitieron reducir la tasa de mortalidad de 41 por ciento en 1963, a solamente 3 por ciento en 1984. Es importante que los países endémicos de FHD/SCD, o con un alto riesgo de transmisión del virus, lleven a cabo acciones similares.

A partir de los años sesenta, se registraron los primeros casos de FHD en varios países del Caribe, Centro y Sudamérica.133-146 Sin embargo, la primera epidemia importante de FHD/SCD ocurrió en Cuba en 1981 y se hospitalizó a más de 100 000 pacientes que representaron el 33 por ciento del total de casos notificados.138-143 Se registraron 9 203 casos graves y 1 109 muy graves (grados III y IV según la clasificación de la oms). Se notificaron 159 fallecimientos de individuos cuya edad osciló entre tres días y 80 años, con una edad modal de cuatro años; en total fallecieron 101 niños (71% menores de 15 años de edad) y 58 adultos. El cuadro clínico se caracterizó por fiebre, vómito, hepatomegalia y dolor abdominal. Las manifestaciones hemorrágicas más comunes en los niños fueron las petequias y la hematemesis, mientras que en los adultos predominaron la púrpura, la hematemesis y la metrorragia en las mujeres. El SCD ocurrió con mayor frecuencia al cuarto día de iniciado el cuadro clínico. Entre los casos mortales, el cuadro hemorrágico predominó en los niños y el choque en los adultos. En general el cuadro clínico en los adultos fue favorable, sin embargo cuando se presentó el SCD, éste fue mortal en la mayoría de los casos. Por el contrario, cuando los niños manifestaron el cuadro de choque, éste se resolvió favorablemente. Durante esta epidemia, los niños de uno a dos años de edad no requirieron hospitalización y no se presentaron casos fatales; estos niños nacieron después de la epidemia de dengue causada por el serotipo 1 en 1977-1978, y por lo tanto fueron susceptibles únicamente al serotipo 2. También se observaron algunos factores individuales que se consideraron de riesgo y que contribuyeron a la manifestación del cuadro clínico severo; entre estos factores destacan el asma bronquial, la diabetes mellitus y la anemia falciforme.

En abril de 1990, Venezuela registró un brote de dengue clásico (12 220 casos) y se notificaron 3 108 casos de FHD y 72 fallecimientos, la mayoría de los cuales ocurrió en niños menores de 14 años de edad.144 Los casos de FHD se detectaron en varias regiones del país y más del 50 por ciento de los casos fatales ocurrió en Caracas. Las manifestaciones clínicas más importantes fueron: petequias, equimosis, epistaxis, hemorragias de encías y gastrointestinales, melena, trombocitopenia, hemoconcentración y hepatomegalia; el 60 por ciento de los virus aislados fue de dengue 2 y el 30 por ciento correspondió al serotipo 4.

Durante la epidemia de fiebre por dengue que ocurrió en Brasil en 1991 (36 168 casos), se reconocieron 237 casos de FHD, la mayoría de los cuales se localizaron en Río de Janeiro.144 Se notificaron tres defunciones y se aislaron los serotipos 1 y 2.

En 1984 en Mérida, Yucatán (México) hubo más de 500 casos de fiebre por dengue, de los cuales más del 90 por ciento fueron infecciones secundarias. Se identificaron ocho casos de FHD asociados con el serotipo 4; de éstos, fallecieron cuatro personas que presentaron las siguientes manifestaciones hemorrágicas: petequias, púrpura, equimosis, epistaxis, sangrado de encías, melena, hematuria y trombocitopenia.145

En 1989 se registró en México146 un caso fatal de FHD en San Luis Potosí; al año siguiente se detectaron ocho casos de FHD que se notificaron del modo siguiente: un caso, respectivamente, en Campeche, Distrito Federal y Morelos; dos casos en Sinaloa y tres en Guerrero. Recientemente el Instituto Mexicano del Seguro Social en Acapulco, Guerrero, señaló cinco casos sospechosos de FHD en niños menores de 10 años de edad. Los hallazgos clínicos y de laboratorio más relevantes fueron: melena, hematemesis, petequias, epistataxis, gingivorragias, trombocitopenia y hepatomegalia. En un caso se requirió transfusión sanguínea, debido a la severidad del cuadro hemorrágico. En dos casos nuestro laboratorio dispuso de suero, del cual se intentó aislar al virus y cuyo resultado fue negativo, debido a que el suero se tomó durante la fase convalesciente; los títulos de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación fueron elevados contra tres de los antígenos virales que se probaron, lo que sugiere que estos niños han estado en contacto con el virus.

Recientemente otros países del Caribe, Centro y Sudamérica han reconocido casos de FHD/SCD; sin embargo, hay una subnotificación debido, principalmente, a problemas relacionados con el diagnóstico clínico y de laboratorio.

Debe sospecharse de un brote de FHD/SCD en la comunidad cuando: a) existe un número elevado de personas con fiebre alta y continua, con duración de dos a siete días y que no responden a tratamientos específicos contra enfermedades como paludismo, meningitis, neumonía, etcétera; b) cuando se producen defunciones inexplicables (con o sin hemorragia) antes de transcurrida una semana de inicio del cuadro febril agudo, c) los pacientes febriles tienen petequias y diversas manifestaciones hemorrágicas, y d) los pacientes continúan en mal estado a pesar de que hay descenso de la temperatura, y su situación clínica empeora con aparición de piel húmeda, extremidades frías y sudorosas, somnolencia y/o agitación. Cuando los pacientes tienen que ser hospitalizados se recomienda llevar acabo las siguientes acciones: a) determinar el pulso, la presión sanguínea, la respiración y la temperatura cada 15-30 minutos, b) determinar los valores del hematocrito y cuenta de plaquetas cada dos horas, c) iniciar el tratamiento apropiado cuando se considere necesario, y d) informar sobre los casos a las autoridades sanitarias correspondientes.

Después de la primera epidemia de FHD/SCD que ocurrió en Cuba en 1981, otros países del Caribe, Centroamérica y Sudamérica, además de México, han notificado casos de FHD/SCD. La situación epidemiológica actual de este padecimiento en la región de las Américas es similar a la que ocurrió en países del Sudeste Asiático hace más de 30 años y donde actualmente es un problema importante de salud pública. Por esta razón, es importante fortalecer los programas de vigilancia epidemiológica mediante el apoyo a la investigación básica, el establecimiento de laboratorios regionales para el diagnóstico, el entrenamiento del personal médico para reconocer y tratar los casos, la instrumentación de medidas para el control del vector y el fortalecimiento de acciones de participación comunitaria.

Agradecimientos

Agradecemos a la señorita Claudia Gómez Cerón su excelente apoyo para mecanografiar este trabajo.

 

Bibliografía

1. Leduc JW. Epidemiology of hemorrhagic fever viruses. Rev Infect Dis 1989;11:S730-S735.
2. Kilbourne ED. New viral diseases. A real and potential problem without boundaries. JAMA 1990;264:68-70.
3. Rehle TM. Clasification, distribution and importance of arboviruses. Trop Med Parasitol 1989;40:391-395.
4. Organización Mundial de la Salud. Dengue hemorrágico: diagnóstico, tratamiento y lucha. Ginebra, Suiza: OMS, 1987;1-62.
5. Ramos C. Biología de la infección causada por el virus del dengue. Salud Pub Mex 1989;31:54-72.
6. Halstead SB. Dengue. En: Warren KS, Mahmoud AFF, ed Tropical and geographical medicine. 2a. edición Nueva York: McGraw-Hill, 1990:675-685.
7. Halstead SB. Pathogenesis of dengue: Challenges to molecular biology. Science 1988;239:476-481.
8. Halstead SB. Dengue hemorrhagic fever: A public health problem an a field for research. Bull World Health Organ 1980;58:1-21.
9. Gubler DJ. Surveillance for dengue and dengue hemorrhagic fever. Bull Pan Am Health Organ 1989;23: 397-404.
10. Gubler DJ. Aedes aegypti and Aedes aegypti-borne disease control in the 1990's: Top down or botton up. Charles Franklin Craig Lecture. Am J Trop Med Hyg 1989;40:571-581.
11. Uribe LJ. The problems of Aedes aegypti control in the Americas. Bull Pan Am Health Organ 1983; 17: 133-141.
12. Maltingly PF. Aedes aegypti and other mosquitos in relation to the dengue syndrome. Bull World Health Organ 1967;36:533-535.
13. Bhamarapravati N. Hemostatic defects in dengue hemorrhagic fever. Rev Infect Dis 1989;11:S826-S829.
14. Samsi TK, Wulur H, Sugianto D, Bartz CR, Tan R, Sie A. Some clinical and epidemiological observations on virologically confirmed dengue hemorrhagic fever. Pediatr Indones 1990;30:293-303.
15. Pang T. Pathogenesis of dengue hemorrhagic fever: Towards a more balanced view. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:321-325.
16. Pang T. Pathogenesis of dengue hemorrhagic fever: Current perspectives. Adv Exp Med Biol 1989;257: 155-168.
17. Mitrakul C. Bleeding diathesis in dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1979;10:434-437.
18. Cosgriff TM. Viruses and hemostasis. Rev Infect Dis 1989;11:S672-S688.
19. Mitrakul C. Bleeding problem in dengue hemorrhagic fever: Platelets and coagulation changes. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:407-412.
20. Srichaikul T. Disseminated intravascular coagulation in dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:303-311.
21. Srichaikul T, Nimmannitya S, Archararit N, Siriasawakul T, Sungpeuk P. Fibrinogen metabolism and disseminated intravascular coagulation in dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 1977;26:252-532.
22. Morens DM, Sather GE, Gubler DJ. Dengue shock infection. Am J Trop Med Hyg 1987;36:424-426.
23. Malasit P. Complement and dengue hemorrhagic fever/shock syndrome. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:316-320.
24. Fraser HS, Wilson WA, Rose E, Thomas EJ, Sissons JG. Dengue fever in Jamaica with shock and hypocomplementaemia, hemorrhagic, visceral and neurological complications. West Indian Med J 1978;27:106-116.
25. Kho LK, Sumarmo WH, Jahja EC, Gubler DJ. Dengue hemorrhagic fever accompanied by encephalopathy in Jakarta. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1981;12:83-86.
26. George R, Liam CD, Chua CT, Lam SK, Pang T, Geethan R, Fo LS. Unusual clinical manifestations of dengue virus infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989;19:585-590.
27. Ruangjirachuporn W, Boonpucknavig S, Nimmannitya S. Circulting immune complexes in serum from patients with dengue hemorrhagic. Clin Exp Immunol 1979;36: 46-53.
28. Monath TP. Ribavirin, interferon and antibody approaches to prophylaxis and therapy for viral hemorrhagic fevers. Current Opinion in Infect Dis 1990;3:824-833. 29. Isarangura PB, Bintadish P, Pongpanich B, Phanickyakarn B, Valyasevi A. Hemostatic derangement in dengue hemorrhagic fever in children. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1986;17:238-140.
30. Nimmannitya S. Clinical spectrum and management of dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:392-397.
31. Ponganich B, Israngukura P, Varavithya W. Management of shock associated with DHF based on pathophysiological findings. Southeast Asian J Trop Public Health 1975;6:115-119.
32. Funahara Y, Sumarmo WH, Shirahata A, Harun SR, Setia budy-Darma R, Nathin MA y col. Protection against marked plasma leakage in dengue hemorrhagic fever by infusion of Carbozachrome sodium sulfonate (AC-17). Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:356-361.
33. Uttayopas C. Effect of heparin and antiplasmin on platelet level in dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:380-382.
34. Surmamo WH, Talogo W, Asrin A, Isnuhandojo B, Sahudi A. Failure of hydrocortisone to affect outcome in dengue shock syndrome. Pediatrics 1982;69:45-49.
35. Funahara Y, Ogawa K, Fujita N, Okuno Y. Three possible triggers to induce thrombocytopenia in dengue virus infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:351-355.
36. Miltrakul C, Makumkrong P, Futrakul P. Hemostatic and platelet kinetic studies in dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 1977;26:975-984.
37. Clarke DH, Casals J. Techniques for hemagglutination- inhibition with arthropod-borne viruses. Am J Trop Med Hyg 1985;7:561-573.
38. Dittmar D, Cleary TJ, Castro A. Immunoglobulin G- and M- specific enzyme-linked immunosorbent assay for detection of dengue antibodies. J Clin Microbiol 1979; 9:498-502.
39. Lam SK, Devi S, Pang T. Detection of specific IgM in dengue infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:532-535.
40. Chungue E, Marche G, Plichart R, Boutin JP, Roux J. Comparison of immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent assay (IgG-ELISA) and hemagglutination inhibition (HI) test for the detection of dengue antibodies. Trans R Soc Trop Med Hyg 1989;93: 708-711.
41. Innis BL, Nisalak A, Nimmannitya S, Kusalerdchariya S, Chongswasdi V, Suntayakorns S y col. An enzymelinked immunosorbent assay to characterize dengue infections where dengue and Japanese encephalitis co-circulate. Am J Trop Med Hyg 1989;40:418-127.
42. Russell PK, McCown JM. Comparison of dengue-2 and dengue- 3 virus strains by neutralization tests and identification of a subtype of dengue-3. Am J Trop Med Hyg 1972;21:97-99.
43. Russell PK, Gould DJ, Yuill TM, Nisalak A, Winter RA. Recovery of dengue-4 viruses from mosquito vectors and patients during an epidemic of dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Mdy Hyg 1969;18:580-583.
44. Rosen L, Gubler DJ. The use of mosquitoes to detect and propagate dengue viruses. Am J Trop Med Hyg 1974;23: 1153-1160.
45. Gubler DJ, Suharyono W, Sumarmo WH, Jahja R, Sulianti- Saroso J. Virological surveillance for dengue hemorrhagic fever in Indonesia using the mosquito inoculation technique. Bull WHO 1979;57:931-936.
46. Henchal EA, Gentry MK, McCown JM, Brandt WE. Dengue virus-specific and flavivirus group determinants identified with monoclonal antibodies by indirect immunofluorescence. Am J Trop Med Hyg 1982;31:830-836.
47. Henchal EA, McCown JM, Seguin MC, Gentry MK, Brandt WE. Rapid identification of dengue virus isolates by using monoclonal antibodies in an indirect immunofluorescence assay. Am J Trop Med Hyg 1983;32:164-169.
48. Gubler DJ, Kuno G, Sather GE, Velez M, Oliver A. Mosquito cell cultures and specific monoclonal antibodies in surveillance for dengue viruses. Am J Trop Med Hyg 1984;33:158-165.
49. Manaloto CR, Hayer CG. Isolation of dengue viruses from hospitalized patients in the Philippines, 1983-1986. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989; 20:541-547.
50. Henchal EA, Narupiti S, Feighny R, Padmanabhan R, Vakharia V. Detection of dengue virus RNA using nucleic acid hybridization. J Virol Methods 1987;15: 187-200.
51. Deubel V, Laille M, Hugnot JP, Chungue E, Guesdon JL, Drouet MT y col. Identification of dengue sequences by genomic amplification: Rapid diagnosis of dengue virus serotypes in peripheral blood. J Virol Methods 1990;30:41-54.
52. Bhamarapravati N, Tuchinda P, Boonyapaknavik V. Pathology of Thailand hemorrhagic fever: A study of 100 autopsy cases. Ann Trop Med Parasitol 1967;61: 500-510.
53. Scott RM, Nisalak A, Chemudon U, Seridhoranakul S, Nimmannitya S. Isolation of dengue viruses from peripheral blood leukocytes of patients with hemorrhagic fever. J Infect Dis 1980;141:1-6.
54. Halstead SB, Shotwell H, Casals J. Studies in the pathogenesis of dengue infection in monkeys. II Clinical laboratory responses to heterologous infection. J Clin Dis 1973;128:15-22.
55. Halstead SB, O'Ruourke EJ. Dengue viruses and monoclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody. J Exp Med 1977;146:201-217.
56. Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C, Russell PK. Hemorrhagic fever in Thailand: Newer knowledge regarding etiology. Japan J Med 1967;20:96-103.
57. Peiris JSM, Porterfield JS. Antibody mediated enhancement of flavivirus replications in macrophage-like cell lines. Nature 1979;282:509-511.
58. Halstead SB. Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. VI. Hypothesis and discussion. Yale J Biol Med 1970;42:350-362.
59. Halstead SB. In vivo enhancement of dengue virus infection in rhesus monkeys by passively transferred antibody. J Infect Dis 1979;140:527-533. 
60. Brandt WE, McCown JM, Gentry MK, Russell PK. Infection enhancement of dengue type 2 virus in the U-937 human monocyte cell line by antibodies to flavivirus cross-reactive determinants. Infect Immun 1982;36:1036-1041.
61. Halstead SB. Immune enhancement of viral infections. Prog Allergy 1982;31:301-364.
62. Bancroft WH, Vanopruks V. Effect of immune status on dengue 2 virus replication in cultures leukocytes from infants and children. Infect Imm 1979;24:47-50.
63. Halstead SB, Larse K, Kliks S, Petris JS, Cardosa J, Porterfield JS. Comparison of P388D1 mouse macrophage cell line and human monocytes for assay of dengue 2 infection-enhancing antibodies. Am J Trop Med Hyg 1983;32:157-163.
64. Kliks SC, Nimmannitya S, Nisalak A, Burke DS. Evidence that maternal dengue antibodies are important in the  development of dengue hemorrhagic fever in infants. Am J Trop Med Hyg 1988;38:411-419.
65. Kliks SC, Nisalak A, Brandt WE, Wahl L, Burke DS. Antibody-dependent enhancement of dengue virus growth in human monocytes as a risk factor for hemorrhagic fever. An J Trop Med Hyg 1989;40:444-451.
66. Morens DM, Venkateshan CN, Halstead SB. Dengue 4 virus monoclonal antibodies identify epitopes that mediate immune infection enhancement of dengue 2 viruses. J Gen Virol 1987;68:91-98.
67. Halstead SB. Antibody, macrophages, dengue virus infection, shock and hemorrhage: a pathogenic cascade. Rev Infect Dis 1989;4:S830-S839.
68. Barnes WJS, Rosen L. Fatal hemorrhagic disease and shock associated with primary dengue infection on a Pacific Island. Am J Trop Med Hyg 1974; 23: 495-506. 69. Scott RM, Nimmannitya S, Bancroft WH, Mansuwan P. Shock syndrome in primary dengue infection. Am J Trop Med Hyg 1976;25:866-874.
70. Rosen L. Disease exacerbation caused by sequential dengue infections: Myth or reality. Rev Infect Dis 1989;4:S840-S842.
71. Hamman HM, Price WH. Further observations on geographic variation in the antigenic character of West Nile and Japanese B viruses. Am J Epidemiol 1966;83: 113-122.
72. Holland JJ, Spindler V, Horodtski F, Grabau E, Nichol S, Vandepol S. Rapid evolution of RNA genomes. Science 1982;215:1577-1579.
73. Rico-Hesse R. Molecular evolution and distribution of dengue viruses type 1 and 2 in nature. Virology 1990;174:479- 493.
74. Trent DW, Grant JA, Rosen L. Genetic variation among dengue 2 viruses from different geographic origin. Virology 1983;128:271-284.
75. Block J, Samuel S, Gibbs AJ, Vitarana UT. Variation of the nucleotide and encoded amino acid sequences of the envelope gene from eight dengue- 2 viruses. Arch Virol 1989:105:39-53.
76. Henchal EA, Repik PM, McCown JM. Identification of an antigenic and genetic variant of dengue-4 virus from the Caribbean. Am J Trop Med Hyg 1986;35:393-400. 77. Repik PM, Dalrymple JM, Brandt WE, McCown Jm, Russell PK. RNA fingerprinting as a method for distinguishing dengue 1 virus strains. Am J Trop Med Hyg 1983;3:577-589.
78. Monath TP, Cropp CB, Bowen GS, Kemp GE, Mitchell CJ, Gardner JJ. Variation in virulence for mice and rhesus monkeys among St. Louis encephalitis virus strains of different origin. Am J Trop Med Hyg 1980;29: 948-952.
79. Chambers TJ, Hahn CS, Galler R, Rice CM. Flavivirus genome organization, expression and replication. Annu Rev Microbiol 1990;44:649-688.
80. Pang T. Pathogenesis of dengue hemorrhagic fever: Current perspectives. Adv Exp Med Biol 1989;257: 155-168.
81. Russell PK, Brandt WE. Immunopathologic processes and viral antigens associated with sequential dengue virus infection. Pers Virol 1973;7:263-277.
82. Tuchinda M, Dhorranintra B, Tuchinda P. Histamine content in 24-hour urine in patients with dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1977;8:80-83.
83. Pavri K, Swe T, Ramanoorthy CL, Chodankar VP. Immunoglobulin E in dengue hemorrhagic fever (DHF) cases. Trans Soc Trop Med Hyg 1979;73:451-452.
84. Pang T. Delayed-type hypersensitivity: Probable role in the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome. Rev Infect Dis 1983;5:346-352.
85. Dhalen SE, Bojok J, Hedquist P, Arfors KE, Hammarstrom S, Lindgren JA, Samuelson B. Leukotrienes promote plasma leakage and leukocyte adhesion in post capillary venules: In vivo effects with relevance to the acute inflammatory response. Proc Natl Acad Sci USA 1981;78:3887-3890.
86. Korisch VA, Muller Eberhard HJ, Dixon FJ. The role of complement in hemorrhagic shock syndrome (dengue). Trans Assoc Am Physicians 1973;86:102-110.
87. Fraser HS, Wilson WA, Rose E, Thomas EJ, Sissons JGP. Dengue fever in Jamaica with shock and hypocomplementaemia, hemorrhagic, visceral and neurological complications. West Indian Med J 1978;27:106-116.
88. Churdboonchart V, Bhamarapravati N, Futrakul P. Crossed immunoelectrophoresis for the detection of split products of the third complement in dengue hemorrhagic fever. I. Observations in patient's plasma. Am J Trop Med Hyg 1983;32:569-576.
89. Boonpucknavig S, Lohachitrannond C, Nimmannitya S. The pattern and nature of the lymphocyte population response in dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 1979;28:885-889.
90. Kurane I, Hebblewaite D, Brandt WE, Ennis FA. Lysis of dengue-infected cells by natural cell-mediated cytotoxicity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. J Virol 1984;52:223-230.
91. Nagarkatti PS, D'SOUZA MB, Rao KM. Use of sensitized spleen cells in capillary tube migration inhibition test to demonstrate cellular sensitization to dengue virus in mouse. J Immunol Methods 1978;23:241-248.
92. Boonpucknaving S, Bhamarapravati N, Nimmannitya S, Phalavadhtana A, Siripont J. Immunofluorescent staining of the surface of lymphocytes in suspension from patients with dengue hemorrhagic fever. Am J Pathol 1976;85:37-47.
93. Wells RA, Scott RM, Pavanand K, Sathitsatein V, Cheamudon U, Macdermott RP. Kinetics of peripheral blood leukocyte alterations in Thai children with dengue hemorrhagic fever. Infect Immun 1980;28:428-433.
94. Cornain S, Ikeuchi H, Sumarmo WH. Immunological changes and recovery in patients with dengue hemorrhagic fever. Southeast Asia J Trop Med Public Health 1987; 18:340-345.
95. Rothman AL, Kurane I, Zhang YM, Lai CJ, Ennis FA. dengue virus-specific murine T-lymphocyte proliferation: serotype specificity and response to recombinant viral proteins. J Virol 1989;63:2486-2491.
96. Phanichyakarn P, Israngkura PB, Krisarin C, Pongpanich B, Dhanamitta S, Valyasevi A. Studies on dengue hemorrhagic fever. IV. Flourescence staining of the immune complexes on platelets. J Med Assoc Thi 1977;60:307-311.
97. Hotta H, Hotta S. Dengue virus multiplication in cultures of mouse peritoneal macrophages: Effects of macrophage activators. Microbiol Immunol 1982;26:665-676.
98. Kurane I, Hebllewaite D, Ennis FA. Characterization with monoclonal antibodies of human lymphocytes active in natural killing and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity of dengue virus-infected cells. Immunology 1986;58:429-436.
99. Hotta H, Hotta S, Homman M. Effect of interferons on dengue virus multiplication in cultures monocytes/mocrophages. Biken J 1984;27:189-193.
100. Vithanomsat S, Wasi C, Harinasuta C, Thongcharoen P. The effect of interferon on flaviviruses in vitro: A preliminary study. Southeast Asia J Trop Med Public Health 1984;15:27-31.
101. Chaturvedi UC, Tandon P, Mathur A, Kumar A. Host defense mechanism against dengue virus infection in mice. J Gen Virol 1978;39:293-302.
102. Pang T, Wong PY, Pathmanathan R. Induction and characterization of delayed-type hypersensitivity to dengue virus in mice. J Infec Dis 1982;146:235-242.
103. Krishnamurti C, Wahl LM, Alving BM. Stimulation of plasminogen activator inhibitor activity in human monocytes infected with dengue virus. Am J Trp Med Hyg 1989;40:102-107.
104. Khanna M, Chaturvedi UC, Sharma MC, Pandey V, Mathur A. Increased capillary permeability mediated by a dengue virus-induced lymphokine. Immunology 1990;69:449-453.
105. Pavri KM, Prasad SR. T suppresor cells: Role in dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. Rev Infect Dis 1980;2:142-146.
106. Tandon P, Chaturvedi UC, Mathur A. Dengue virus induced thymus-derived suppressor cells in the spleens of mice. Immunology 1979;38:653-658.
107. Islas-Rodríguez A, Ramos J, Ramos C. Efecto de la infección in vitro del virus dengue (den-2) sobre algunas funciones de la respuesta inmune celular del ratón. Arch Invest Med 1990;21:87-93.
108. Shukla MI, Chaturvedi UC. Dengue virus-induced suppressor factor stimulates production of prostaglandin to mediate suppresion. J Gen Virol 1981;56:241-249. 109. Thisyakorn U, Nimmannitya S, Ningsanond V, Soogarun S. Atypical lymphocyte in dengue hemorrhagic fever: Its value in diagnosis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1984;15:32-36.
110. Chiewsilp P, Scott M, Bhamarapravati N. Histocompatibility antigens and dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 1981;30:1100-1105.
111. Halstead SB, Papaevangelou G. Transmission of dengue 1 and 2 viruses in Greece in 1928. Am J Trop Med Hyg 1980;29:635-637.
112. Hammon WM, Rudnick A, Sather GE. Viruses associated with epidemic hemorrhagic fevers of the Philippines and Thailand. Science 1960;131:1102-1103.
113. Songco RS, Hayes CG, Leus CD, Manaloto CO. Dengue fever/dengue hemorrhagic fever in filipino children: Clinical experience during the 1983-1984 epidemic. Southeast Asian J Trop med Public Health 1987;18: 284-290.
114. Hayes CG, Manaloto CF, González A, Ranoa CP. Dengue infections in the Philippines: Clinical and virological findings in 517 hospitalized patients. Am J Trop Med Hyg 1988;39:110-114.
115. Manaloto CR, Hayes CG. Isolation of dengue viruses from hospitalized patients in the Philippines, 1983-1986. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989;20: 541-547.
116. Hayes CG, O'Rourke TF, Fogeman V, Leavengoog DD, Crow G, Albersmeyer MM. Dengue fever in american military personnel in the Philippines: Clinical observations on hospitalized patients during a 1984 epidemic. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989;20:1-8.
117. Halstead SB, Scalon JE, Umpaivit P, Udomsakdi S. Dengue and chikungunya virus infection in man in Thailand, 1962- 1964. IV. Epidemiologic studies in Bangkok metropolitan area. Am J Trop Med Hyg 1969;18:997-1021.
118. Halstead SB, Udomsakdi S, Singharaj P, Nisalak A. Dengue and Chikungunya virus infection in man in Thailand, 1962- 1964. Am J Trop Med Hyg 1969; 18:981-983.
119. Suvatte V. Immunological aspects of dengue hemorrhagic fever: Studies in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:312-315.
120. Sangkawibha N, Rojonasuphot S, Ahandrik S. Risk factors in dengue shock syndrome: A prospective epidemiology study in Rayong, Thailand. I. The 1980 outbreak. Am J Epidemiol 1984;120:653-669.
121. Nimmannitya S. Dengue hemorrhagic fever in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:291-294.
122. Burke DS, Nisalak A, Johnson ED. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988;38:178-185.
123. Ungchusak K, Kunasol P. Dengue hemorrhagic fever in Thailand, 1987. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989;19:487-490.
124. George R. Dengue hemorrhagic fever in Malaysia: A review Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:278-283.
125. Cardosa MJ. Dengue fever and dengue hemorrhagic fever in Malaysia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1989;19:483-486.
126. Reed D, Maguire T, Mataika J. Type 1 dengue with hemorrhagic diseases in Fiji: Epidemiologic findings. Am J Trop Med Hyg 1977;26:784-791.
127. Kuberski T, Rosen L, Reed D, Mataika J. Clinical and laboratory observations on patients with primary and secondary dengue type 1 infections with hemorrhagic manifestations in Fiji. Am j Trop Med Hyg 1977;26:775-783.
128. Goh KT, Ng SK, Chan YC, Lim SJ, Chau EC. Epidemiological aspects of an outbreak of dengue fever/dengue hemorrhagic fever in Singapore. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:295-302.
129. Sumarmo WH, Jahja E, Gubler DJ, Suharyono W, Sorensen K. Clinical observations in virogically confirmed fatal dengue infections in Jakarta, Indonesia. Bull World Health Organ 1983;61:693-701.
130. Sumarmo WH. Dengue hemorrhagic fever in Indonesia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987;18:269-274.
131. Moreau JP, Rosen L, Saugrain J, Lagraulet J. An epidemic of dengue on Tahiti associated with hemorrhagic manifestations. Am J Trop Med Hyg 1973;22:237-241. 132. Qiu FX, Chen QQ, Ho QY, Cen WZ, Zhao BZ, Zhao BW. The first epidemic of dengue hemorrhagic fever in the People's Republic of China. Am J Trop Med Hyg 1991;44:364-370.
133. Ehrenkranz NJ, Ventura AK, Cuadrado RR, Pond WL, Porter JE. Pandemic dengue in caribbean countries and the southern united states-past, present and potential problems. N Engl J Med 1971;285:1460-1469.
134. Pinheiro FP. El dengue en las Américas 1980-1987. Boletín Epidemiológico, OPS 1989;10:1-8.
135. Carmona FJ. Dengue hemorrágico en Colombia. Temas Microbiológicos 1990;11:1-2.
136. Van der Sar A. An outbreak of dengue hemorrhagic fever in Curacao. Trop Georg Med 1973;25:119-129.
137. López-Correa RH, Cline BL, Ramírez-Ronda C, Bermudez R, Sather GE, Kuno G. Dengue fever with hemorrhagic manifestations: A report of three cases from Puerto Rico. Am J Trop med Hyg 1978;27:1216-1224.
138. Kouri G, Mas P, Guzmán MG, Soler M, Goyenechea A, Morier L. Dengue hemorrhagic fever in Cuba, 1981: Rapid diagnosis of the etiologic agent. Bull Pan Am Health Organ 1983;17:126-132.
139. Guzmán MG, Kouri G, Bravo J, Calunga M, Soler M, Vázquez S, Venereo C. Dengue hemorrhagic fever in Cuba. I. Serological confirmation of clinical diagnosis. Trans R Soc Trop Med Hyg 1984;78:235-238.
140. Guzmán MG, Kouri G, Morier L, Soler M, Fernández A. Casos mortales de dengue hemorrágico en Cuba, 1981. Bol Of Sanit Panam 1984;97:111-117.
141. Kouri G, Guzmán MG, Bravo J. Dengue hemorrágico en Cuba. Crónica de una epidemia. Bol Of Sanit Panam 1986;100:322-327.
142. Kouri G, Guzmán MG, Bravo JR, Triana C. Dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome: Lessons from the Cuban epidemic, 1981. Bull World Health Organ 1989;67:375-380.
143. Guzmán MG, Kouri G, Bravo J, Soler M, Vázquez S, Morier L. Dengue hemorrhagic fever in Cuba, 1981: A retrospective seroepidemiology study. Am J Trop Med Hyg 1990;42:179-184.
144. Dirección General de Epidemiología. Vigilancia Epidemiológica Internacional. Situación de la fiebre hemorrágica del dengue en Venezuela (1989-1990). México: SSA, 1990;4:25.
145. Loroño Pino MA, Farfán-Ale JA, Gubler DJ, Kuno G, Sather GE, Zavala-Velázquez JE. Report from the Departamento de Patología Tropical, Universidad de Yucatán y Laboratorios San Juan, Puerto Rico (CDC). Arthropod-borne Virus Information Exchange (CDC) 1987;120.
146. Secretaría de Salud. Paludismo y otras enfermedades transmitidas por vector. Situación epidemiológica del dengue de la República Mexicana hasta la semana 26 de 1991. Dirección General de Epidemiología. Secretaría de Salud 1991;3:15-17.

Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.




Salud Pública de México es una publicación periódica electrónica, bimestral, publicada por el Instituto Nacional de Salud Pública (con domicilio en Avenida Universidad núm. 655, col. Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos, C.P. 62100, teléfono 329-3000, página web, www.insp.mx), con ISSN: 1606-7916 y Reserva de Derechos al Uso Exclusivo con número: 04-2012-071614550600-203, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Editor responsable: Carlos Oropeza Abúndez. Responsable de la versión electrónica: Subdirección de Comunicación Científica y Publicaciones, Avenida Universidad núm. 655, planta baja, col. Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos, C.P. 62100, teléfono 329 3000. Fecha de última modificación: 16 de julio de 2020. D.R. © por el sitio: Instituto Nacional de Salud Pública.