Salud Pública de México

MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA BACTERIANA

MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA BACTERIANA

AUTORES


DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA MOLECULAR*

* En este trabajo participaron: Lidia Yolanda Fuchs, M. C., Ph. D.; Lilia Chihu, Biol., Carmen Conde, M. en C.; Víctor Manuel González, M. en C.; Abimael Humberto Noguez, Quim.; Ernesto Calderón, M. C., M. S. P.; Nelson Avonce, Biol., César Ovando, M. en C. Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, México.

RESUMEN

La capacidad de resistencia a antibióticos que presentan los microorganismos, puede ser una característica intrínseca, o bien puede resultar de la presión selectiva que surge en un ambiente alterado por el uso de antimicrobianos, como frecuentemente se observa en situaciones clínicas. Para comprender en qué forma los microorganismos manifiestan resistencia a los diversos antibióticos, es importante conocer las propiedades de dichos compuestos: cómo son transportados al interior celular, qué alteraciones provocan en la célula bacteriana, qué características les confieren propiedades antibacterianas y, en general, cuál es su mecanismo de acción. A partir de ese conocimiento será posible entender cómo ha evolucionado la bacteria para resistir y reproducirse en presencia del antimicrobiano.

ABSTRACT

There is a great vuriety of resistance mechanisms observed in bacteria. Several mechanisms can operate simultaneously against a single antibiotic, and there are no species-specific mechanisms described so far. In many cases, resistance is mediated by mobile genetic elements (plasmids, phages and transposons), spreading among different bacterial genera, carrying in many instances multirresistant determinants. Administration of one type of antimicrobial agent can select resistance to other groups of antimicrobials. In summary, more details are found every day on these molecular processes. All this constitute un important tool for the design of new antimicrobials with broad specifici and higher efficacy in un attempt to control bacterial resistance. More important yet, this knowledge has a necessary implication which translates into a rational and adequate use of antimicrobial agents in the fight against bacterial infections.

Introducción

EXISTE UNA GRAN variedad de compuestos químicos, tanto naturales como sintéticos y semisintéticos, capaces de impedir el crecimiento de las bacterias. A estos compuestos se les ha denominado antibióticos o agentes antimicrobianos. En la naturaleza se encuentran bacterias que son, por sí mismas, resistentes a los antibióticos, y bacterias que pueden llegar ser resistentes debido a mutaciones en diversos genes, o a la adquisición de matenal genético heterólogo. Los genes involucrados en la resistencia se localizan en el cromosoma y en elementos genéticos móviles, como son los plásmidos y los transposones.

Tres son los mecanismos básicos mediante los cuales las bactenas son resistentes a los antibióticos: a) por inactivación del antibiótico; b) por alteración del sitio blanco del antibiótico; y, c) por disminución del transporte del antibiótico al intenor de la célula.

Estos mecanismos pueden ocurrir simultáneamente en un microorganismo Asimismo, puede manifestarse un solo mecanismo para conferir resistencia a diferentes clases de antibióticos (cuadro I)



En este trabajo se analizará cada mecanismo de resistencia, relacionándolo con ejemplos específicos Se mencionará brevemente el modo de acción de distintas clases de antibióticos y, particularmente, el o los mecanismos moleculares de resistencia conocidos Se pretende ofrecer un panorama de las alternativas que brinda la naturaleza, para mantener el delicado balance de la célula que sobrevive en presencia del antibiótico.

INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO

Hidrólisis enzimática

Antlblóticos B-lactámicos Fueron los primeros antimicrobianos que se introdujeron para el tratamiento de infecciones comunes y para los cuales se conoce con gran precisión el mecanismo de la resistencia. Asimismo, son los antibióticos de mayor empleo y los más conocidos, razón por la cual se abordarán de manera extensa.

Actúan inhibiendo las enzimas D-alanil-D-alanincarboxipeptidasas (también conocidas como PBPS, proteínas que se unen a penicilina), responsables de la síntesis de la pared celular, provocando filamentación y lisis celular.1-3

Los B-lactámicos, representados por las penicilinas y cefalosporinas (figura 1, a), son antibióticos efectivos contra bacterias gram positivas y gram negativas Lasenzimas responsables de proporcionar resistencia contra estos antibióticos son las B-lactamasas (figura 2), que hidrolizan el enlace amida del anillo penicilánico o cefalosporánico, produciendo derivados ácidos, sin propiedades antibacterianas.






Con base en la secuencia de aminoácidos y en las propiedades enzimáticas, se han determinado cuatro clases de B-lactamasas: A, B, C y D4-9 Las clases A, C y D son enzimas que contienen serina en el sitio activo, mientras que la clase B comprende metaloenzimas como la B-lactamasa de Bacillus cereus.10 La clase A está constituida por proteínas de aproximadamente 270 residuos, como las presentes en S. aureus, S. Albus G, B licherziforines y muchas B-lactamasas codificadas en plásmidos de enterobactenas como la TEM-1 y SHV-1.7 La clase C incluye enzimas de aproximadamente 370 residuos y codificadas generalmente en el cromosoma, como AmpC de E. coli, E. cloacae, C freundil, S rnarcescens y P aeuroginosa La clase D comprende enzimas que hidrolizan preferencialmente oxacilina, como OXA-1, OXA-2 y PSE-2, codificadas por plásmidos.

En las ß-lactamasas la serina juega un papel importante en la catálisis, al participar en la formación del complejo acil-enzima al contacto con el antibiótico49 Las ß-lactamasas no presentan la histidina catalítica propia de las serinproteasas, sino una lisina esencial para la actividad enzimática Estas características las relacionan estrechamente con las D-D-peptidasas, cuya función es entrecruzar las cadenas de glucopolisacáridos presentes en la pared celular y confirman la teoría de Tipper y Stroming11 de que las B-lactamasas provienen evolutivamente de estas enzimas. Los antibióticos Blactámicos inhiben la función de estas peptidasas, intercalándose en el sitio activo.12

Durante mucho tiempo se consideró que las ß-lactamasas de clase A eran más efectivas contra penicilinas que contra cefalosporinas Sin embargo, con el uso de las cefalosporinas se han seleccionado ß-lactamasasderivadas de TEM-1 y SHV-1, que son capaces de hidrolizarlas con relativa eficiencia (cuadro II). El desarrollo de antibióticos eficaces que resistan a las ß-lactamasas, dependerá de la comprensión de las sutiles diferencias en la estructura de estas enzimas y su efecto en el perfil de sustratos hidrolizables por las mismas.

Hasta la fecha se ha determinado la estructura tridimensional de vanas ß-lactamasas, por cristalografía de rayos X13-17 A pesar de existir diferencias en la estructura primaria, la arquitectura global de estas enzimas es muysimilar y consta de dos dominios (figura 2). El primero está formado por una hoja ß-plegada, de cinco estructuras antiparalelas y tres α hélices, mientras que el segundo se compone básicamente de ocho α hélices, cuatro fragmentos de hélices 310 y dos grandes vueltas La cadena de aminoácidos cruza dos veces de un dominio a otro.

El residuo responsable de la formación del intermediario acil-enzima con el carbonilo del anillo ß-lactámico, es la Ser70, localizada en el extremo amino terminal de la hélice central, en la interfase entre ambos dominios Entre los residuos más conservados en las B-lactamasas, además de la Ser70, se encuentran Lis73, Serl30,
Asn136, Glu166, Lis234 y Gli236, también localizadosen el sitio activo, y es muy probable que participen en la catálisis Otros residuos se encuentran conservados, porque son necesarios para el plegamiento de la enzima o por requisitos funcionales. Así, se ha propuesto que en S. aureus Gln237 y Glu166 son necesarios para la deacilación del complejo enzima-sustrato; la sustitución de Gln237 por Tre o Asn, aumenta drásticamente su actividad hacia cefalosporinas de tercera generación. Al sustituir Ala238 por Ser, la enzima es capaz de hidrolizar cefotaxima y compuestos relacionados (cuadro II).




El hecho de que menos de un 10 por ciento de los residuos de las B-lactamasas se conserve y que las mutaciones sobre este porcentaje amplíen el espectro de antibióticos hdrolizables, demuestra la gran flexibilidad de estas enzimas y la capacidad de adaptación de este modelo diseñado por la naturaleza.18-21

En especies de Klebszella, la ß-lactamasa plasmídica
SHV-1 es muy común. Hidroliza preferentemente ampicilina y no tiene gran actividad contra las cefalosporinas como cefotaxima, ceftazidima o aztreonam Sin embargo, en aislamientos clínicos de Klebsiella y E. coli en Francia, Alemania y Bélgica, se presentan enzimas muy relacionadas a SHV-1, aunque capaces de hidrolizar eficientemente cefalosporinas de tercera generación 22,23

Estas enzimas fueron llamadas SHV-2, SHV-3, SHV-4 y
SHV-5 y su nueva capacidad fue confenda por mutaciones puntuales en el gen estructural (cuadro II) Existen más de 30 ß-lactamasas diferentes de clase A, codificadas por plásmdos, pero sólo las mutantes de TEM y SHV poseen un espectro de acción extendido24 y pueden hidrolizar cefalosporinas de tercera generación.

Petit y colaboradores21 han determinado que la diseminación del gen que codifica para TEM-3 (Ctx-1) en hospitales franceses, se debe a un plásrnido autotransferible de 85 kb. El plásmido fue caracterizado molecularmente, revelándose un alto grado de conservación entre las siete especies bacterianas analizadas, así como la presencia de regiones que codifican para la resistencia a tetraciclina, aminoglucósidos, kanamicina y espectinomicina.

En Klebsiella oxytoca se ha encontrado una nueva enzima capaz de hidrolizar cefalondina, cefotaxima, aztreonam y otras cefalosporinas a tasas elevadas.25 Esta enzima es codificada cromosomalmente y presenta 45 por ciento de homología a nivel de aminoácidos y 40 por ciento en secuencia de nucleótidos con la TEM-1, la cual no hidroliza cefalosporinas de tercera generación.

En la mayoría de las enterobacterias existen ß-lactamasas, cuya expresión es constitutivamente baja.26 Sin embargo, los niveles de estas enzimas pueden incrementarse en presencia de pequeñas concentraciones de algunos antibióticos, como las cefamicinas y el imipenem.

En algunos casos se han encontrado niveles altos de ß-lactamasa en ausencia de inductor, como en E. coli y Enterobacter cloacae, fenómeno ocasionado por la sobre expresión del gen cromosomal ampC, que codifica para una cefalosporinasa clase C. La sobreexpresión es causada por duplicación del gen o por mutaciones que afectan su adecuada regulación.26

Los cambios en el nivel o especificidad de la resistencia bacteriana pueden producirse por mutaciones en genes regularorios y en genes estructurales cromosómicos o plasmídicos. Ya se ha demostrado que las nacterias que posee ß-lactamasas inducibles tienen un alto potencial para originar mutantes que fácilmente hidrolicen derivados ß-lactámicos.

Eritromicina. Este entibiótico del grupo de los macrólidos (véase la sección de alteración de ribosomas), inhibe la síntesis de proeínas bacterianas, uniéndose reversiblemente a la subunidad ribosomal 50S, bloquando la translocación e impidiendo la extensión de la cadena polipeptídica. En algunas bacterias la eritromicina parece compartir sitios de unión con otros macrólidos.27

El mecanismo común de resistencia y eritromicina es la producción de eritromicina esterasas, que catalizan la hidrólisis del anillo de lactona del antibiótico. La inactivación es al parecer específica de macrólidos de 14 miembros (figura 1,b).28

Dos genes de eritromicina esterasa han sido estudiados con relativava profundidad (ereA y ereB). Estos genes obtenidos de aislamientos clínicos de E. coli, codifican para esterasas I (349 aminoácidos) y II (419 aminoácidos), respectivamente, y presentan 17 por ciento de homología. Por la diferencia en tamaño y la débil homología, se ha sugerido que la existencia de dos tipos de eritromicina esterasa es el resultado de una evolución convergente.29 El contenido de G+C en el gen ereB (36%) con respecto al gen ereA (50%), es significativamente diferente con la composición de bases del cromosoma de E. coli y refleja un uso preferencial de condones con unbajo contenido de G+C Esto sugiere que ereB es de origen exógeno y se adquirió de una bacteria filogenéticamente lejana Este gen se ha encontrado con frecuencia asociado a ermB (metilasa) en enterobacterias altamente resistentes a eritromcina.

Modificación enzimática de anatibióticos

Aminoglucósrdos. Ejercen su acción interfiriendo en la síntesis de proteínas bacterianas, por unión al ribosoma. Entre ellos se encuentran antibióticos ampliamente usados como la estreptomcina, la gentamicina, la tobramicina, la netilrnicina, la neomcina y la amikacina (figura 3,a), que son útiles contra la mayoría de organismos gram negativos.30 Las bacterias inactivan estos antibióticos sintetizando enzimas modificadoras codificadas en plásmidos, como se ha demostrado en diversos aislamientos clínicos.31 Predominan dos tipos de modificación Nacetilación de grupos amino y O-fosfonlación de grupos hidroxilo, para los cuales los cofactores donadores son acetil-CoA y ATP, respectivamente.32,33




Entre las pnncipales enzimas responsables de catalizar la modificación de aminoglucósidos, están la acetil transferasa (AAC)f, osfatidil transferasa (APH) y adeni1 transferasa (ANT o AAD). El factor más importante de la modificación, es la afinidad de la enzima modificadora por su sustrato.34

El sitio de acción de los aminoglucósidos es la subunidad ribosomal 30s. La interacción causa errores de lectura del mRNA y resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas.35 Cuando los aminoglucósidos son modificados, ya no pueden unirse a los ribosomas y, por lo tanto, no interfieren con la síntesis de proteínas.

Las enzimas que modifican aminoglucósidos se encuentran en el espacio periplásmico. Varias de ellas, junto con sus genes, han sido parcialmente purificadas y caracterizadas Por ejemplo, el gen AAC (3)-III identificado en P. aeruginosa35 está aparentemente localizado en el cromosoma bacteriano y confiere resistencia a gentamicina, tobramicina, 5-episisomicina (5-epi) y dibekacina.36 Sin embargo, las enzimas modificadoras más comunes han sido encontradas en transposones, lo que facilita la expansión epidémica de la resistencia,37 ya que los transposones son fragmentos de DNA que pueden moverse de un sitio a otro del genoma o a plásmidos, sin requerir gran homología.

Existen asimismo otros mecanismos de resistencia a aminoglucósidos, como el bloqueo del transporte del antibiótico al sitio de acción, modificación de nbosomas y
permeabilidad.

Cloranfenicol. Otro ejemplo de resistencia por inactivación de antibiótico, es la resistencia a cloranfenicol. Este último penetra en la bacteria por difusión facilitada y se une a la subunidad 50s del ribosoma, causando inhibición de la síntesis de proteínas. Esto impide la translocación del aminoacilt RNA cargado en el ribosoma. 38 La resistencia a cloranfenicol se debe a la presencia de una enzima intracelular, cloranfenicol acetil transferasa (CAT), existente tanto en gram positivos como en gram negativos. Esta enzima acetila los dos grupos hidroxilo y previene la unión del cloranfenicol al ribosoma 50S.

ALTERACIÓN DEL BLANCO DE ACCIÓN DEL ANTIBIÓTICO

Pared celular: antibióticos ß-lactámicos

Los antibióticos ß-lactámicos actúan sobre las proteínas de la pared celular PBPS (unidoras de penicilina) Las mutaciones en estas proteínas, tanto en bactenas gram positivas como en gram negativas, disminuyen la afinidad por los antibióticos ß-lactámicos, permitiendo la formación de la pared celular Estos microorganismos son refractarios a cualquier tipo de derivado ß-lactámico.

Ribosoma

La resistencia a antibióticos que se presenta debido a la alteración de nbosomas, puede involucrar componentes de las subunidades 50S, 30S o al RNA nbosomal 23S o 16S.

Subunidad 50S. Macrólidos y lrncomicinas. Los macrólidos son antibióticos efectivos contra organismos gram positivos causantes de neumonía, difteria, diarreas y algunas enfermedades de transmisión sexual; constituyen una alternativa útil al uso de la penicilina G. La resistencia a macrólidos puede darse por metilación postranscnpcional del rRNA 23S. La modificación postranscripcional del rRNA 23S por metilación de adenina (posición 2058), está asociada con la resistencia a eritromicina, lincomicina y clindamicina y causa un decremento en la afinidad de los antibióticos a sus blancos en el ribosoma.39 En Sacharopolyspora erythrea y Streptomyces fradie, la resistencia a macrólidos involucra a los genes ermE y tlrA (ermSF) respectivamente EnnE se expresa constitutivamente a través de su propio promotor, mientras que tlrA (ermSF) es inducido postranscnpcionalmente por medio de un mecanismo denominado atenuación traduccional. El mRNA transcnto de un gen erm inducible (que codifica para una RNA metilasa), puede adoptar conformaciones alternativas que detenmnan su disponibilidad para la traducción. Este mRNA previamente inactivo es activado en presencia del antibiótico inductor y los nbosomas pueden traducir una secuencia corta reguladora del líder (aunque el acceso a la parte codificadora de erm está bloqueado). La inducción involucra la detención de un nbosoma dentro del líder, debido a la acción del antibiótico inductor, lo cual desestabiliza la conformación del mRNA inactivo y favorece la adopción de un estado alternativo, en el cual el ribosoma ahora tiene acceso a la secuencia codificadora erm y así la traducción puede comenzar.

Subunidad 30S. Aminoglucósidos. La modificación a nivel de la subunidad 30s del nbosoma, es un mecanismo común en la resistencia a aminoglucósidos, donde productos de las cepas resistentes modifican al RNA ribosomal 16S, como en el caso de las metilasas codificadas por los genes kgmA (M purpurea) y kgmB (S. tenebrarius) y que confieren resistencia a kanamicina y gentamicina.31 Estas proteínas actúan sobre la subunidad 30S intacta, mientras que las metilasas Tsr y Erm actúan sobre el rRNA libre.

Proteínas ribosomales. Estreptomicina. En la resistencia a estreptomicina, también se ha observado un cambio importante en la secuencia de aminoácidos en la proteína S-12 de la subunidad nbosomal 30S.40

Proteínas relacionadas con síntesis y fincionamiento de ácrdos nucléicos

DNA girasa. Quinolonas. Las quinolonas son fármacos antimicrobianos derivados del ácido nalidíxico, conuna alta actividad contra organismos gram negativos. La introducción de un átomo de fluor a la estructura básica de las quinolonas, produjo un grupo de antibióticos formado principalmente por la ofloxacina, pefloxacina, enoxacina, norfloxacina y ciprofloxacina. La interacción del átomo de flúor en la posición 6 y de piperazina en la posición 7, incrementan bastante la actividad antimicrobiana (figura 3, b).41

Las quinolonas actuán sobre la DNA girasa, una enzima
topoisomerasa tipo II involucrada en los procesos de replicación, transcripción y recombinación.42-45 La  DNA girasa está compuesta por dos subunidades A codificadas por el gen gyrA y dos subunidades B codificadas por el gen gyrB. Produce superenrollamiento negativo sobre DNA circular, y separa reversiblemente DNA concatenado,42 procesos que requieren ATP. La enzima causa el rompimiento de las dos cadenas de DNA y posteriormente las reunifica. Estas actividades son inhibidas por quinolonas46 Se ha encontrado in vitro que la subunidad A de la DNA girasa forma un enlace 04-fosfotirosina entre los extremos 5' de las cadenas rotas de DNA y la tirosina 122 de la girasa.44 Se piensa que este complejo representa un paso intermedio entre el rompimiento y la reunificación que realiza la DNA girasa sobre el DNA, de manera que las quinolonas inhiben selectivamente la reacción de reunificación 45

Hasta ahora no se han descrito enzimas bactenanas capaces de hidrolizar o inactivar quinolonas. Sin embargo, sí se han descnto mutaciones en los genes gyrA y gyrB que producen resistencia a ácido nalidíxico. Otras mutaciones cercanas a la tirosina catalítica 122 de gyrA, confieren resistencia a las nuevas quilononas.47 Mutaciones en el gen gyrB seleccionadas con ácido nalidíxico, denominadas NalC y NalB, han sido identificadas en la parte central de la secuencia codificadora de la subunidad B y se deben también a mutaciones puntuales.45,46 La. frecuencia de las mutaciones a ácido nalidíxico es prácticamente la misma en ambas subunidades de la girasa.48

Las mutaciones que confieren resistencia a quinolonas, se presentan en el cromosoma bacteriano y nunca en plásmidos Algunos plásmidos de resistencia parecen aumentar la susceptibilidad de las células a las quinolona las cuales  tienden a eliminarlos, inhibiendo tanto su replicación como su transferencia 49s0 Algunas mutaciones en gyrB disminuyen la capacidad de las bacterias para actuar como receptoras o donadoras y para mantener DNA extracromosomal en forma estable.49

RNA polimerasa. Rifampicina. Esta sustancia actúa sobre la subunidad ß de la RNA polimerasa, inhibiendo la extensión del RNA durante su síntesis. La resistencia a rifampicina se presenta cuando cambios en un anunoácido de esta subunidad alteran la unión del antibiótico a la RNA polimerasa.40 Esta resistencia es común en enterobacterias y puede desarrollarse en Staphylococcus, N. meningitidis y H. infíuenzae.

ALTERACIONES EN PERMEABILIDAD O TRANSPORTE

Modificación de la membrana externa. ß-lactámicos, ácldo nalidíxico y aminoglucósidos

En organismos gram negativos, la membrana externa es de gran importancia en la resistencia intríseca a diversos antimicrobianos. La permeabilidad por pomas se ve directamente afectada por el tamaño, carga, número y naturaleza hidrofóbica tanto del antibiótico, como de las porinas. Por ejemplo, en E. coli se ha observado que la porina OmpF es reemplazada por OmpC,51 causando un incremento en la concentración mínima inhibitoria a varios ß-lactámicos.

Por otro lado, la resistencia a ácido nalidíxico conferida por la mutación NalB se debe a una disminución en la permeabilidad, que revierte al tratamiento con EDTA.52
Esta mutación no tiene efecto en la susceptibilidad a las nuevas quinolonas, las cuales son menos hidrofóbicas. En las mutantes resistentes a las nuevas quinolonas, es de vital importancia la hidrofobicidad de la membrana externa, determinada por el tipo de lipopolisacárido presente.

La reducción en la permeabilidad también se presenta en la resistencia a aminoglucósidos, aunque es más común la resistencia por falta de transporte. Tanto organismos anaeróbicos como aeróbicos que crecen en ausencia de oxígeno, poseen sistemas débiles de transporte de electrones y su potencial de membrana es muy bajo, por lo que no pueden transportar moléculas de aminoglucósidos.

Los bajos niveles de resistencia a aminoglucósidos son causados por mutaciones que cambian el lipopolisacárido, de liso a rugoso.53 El cambio en la estructura del lipopolisacárido puede influir en la función de las porinas y el fenotipo de resistencia a aminoglucósidos parece requerir una combinación de enzimas modificadoras y reducción en permeabilidad, de manera que cualquier mutación que interfiera con el transporte aseguraría la contribución de cantidades muy pequeñas de enzimas modificadoras a la resistencia. Durante el tratamiento con arninoglucósidos, pueden surgir bacterias resistentes debido a potenciales de membrana inadecuados para realizar el transporte. Generalmente éstas son de crecimiento lento, forman colonias pequeñas y parecen ser inestables, revirtiendo fácilmente a colonias susceptibles.

Modificaciones en sistemas de transporte

Tetraciclina. Este grupo de antibióticos posee un amplio espectro de actividad antimcrobiana y una baja toxicidad, por lo cual es utilizado, tanto para humanos como para animales, en una extensa gama de enfermedades. Como consecuencia del abuso en la prescripción de las tetraciclinas, su eficacia se ha visto reducida por el aumento progresivo de la resistencia bacteriana hacia estos antibióticos.54,55

La actividad antibactenana de las tetraciclinas se basa en su capacidad para alcanzar una concentración crítica, capaz de bloquear la unión del complejo aminoaciltRNA-GTP-factor de extensión Tu, con el sitio receptor en la subunidad 30S del ribosoma,56 inhibiendo así la síntesis de proteínas. En fechas recientes se ha establecido que las tetraciclinas se unen a la proteína S-7 de la subunidad ribosomal 30S.57

Se han descrito doce determinantes génicos que confieren resistencia a tetraciclinas.54-61 TetA a tetF, se encuentran únicamente en bacterias gram negativas,55,57 mientras que tetK, tetL, tetN, y tetP son exclusivos de los gérmenes gram positivos.56 TetO aún no está bien caracterizado, pero se ha asociado con la resistencia de Streptococcus, Enterococcus y Campylobacter. El más estudiado de estos genes es tetM, que se ha encontrado tanto en organismos gram negativos, como en gram positivos y en especies como Mycoplasma y Chlamydia; confiere un elevado nivel de resistencia y se localiza con frecuencia en transposones.

Se ha sugerido que el producto del gen tetM podría unirse al ribosoma, e impedir así la acción del antibiótico sobre la proteína S-7. Asimismo, es posible que TetM actúe directamente sobre el factor de extensión Tu, modificándolo de tal manera que pudiera aún reconocer a la subunidad ribosomal 30S, ligada con el antibiótico. Finalmente, se ha propuesto que los genes tet codifican productos que alteran el transporte, aumentando el flujo de la tetracilina intracelular, lo cual impide alcanzar el punto cntico de concentración.

Quinolonas hidrofílicas. Recientemente se encontró una proteína denominada NorA, en bactenas resistentes a quinolonas. Esta proteína está involucrada en funciones de transporte y actúa como una bomba de eflujo dependiente de energía, para quinolonas hidrofílicas.62

Los mecanismos de resistencia bacteriana son muy variados. No se han descrito mecanismos especie-específicos,ni tampoco exclusivos contra un tipo particular de antibiótico Es importante resaltar que, en muchos casos, la resistencia es mediada por elementos genéticos móviles (plásmdos y transposones), que pueden diseminarla entre diferentes géneros bacterianos. En este caso el problema se vuelve crítico, porque generalmente estos elementos llevan determinantes multirresistentes.

No es esta la única manera en que la presión selectiva, durante la administración de un tipo de antimicrobiano, genera resistencia, además, a otros grupos de antibióticos. Por ejemplo una vez que la administración de ampicilina y derivados de penicilina da lugar a bacterias resistentes, fácilmente puede adquirirse resistencia a cefalosporinas de tercera generación, por cambios puntuales en el gen de ß-lactamasa. Otro ejemplo se ilustra con la resistencia debida a cambios en la permeabilidad de la bacteria, que generalmente impide la entrada a diversos grupos de antimicrobianos. Cada día se conocen mayores detalles de estos procesos a nivel molecular. Todo esto constituye un instrumento importante para el diseño de nuevos y mejores antimicrobianos con mayor especificidad y eficacia para tratar de controlar la resistencia bactenana Sin embargo, el hecho más importante es que este conocimiento lleva a la conclusión de que es necesario ejercer un uso más adecuado y racional de los antimicrobianos en la lucha constante contra las infecciones bacterianas.


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