Salud Pública de México

REGULACIÓN GENÉTICA DE LOS PAPILOMAVIRUS HUMANOS GENITALES

REGULACIÓN GENÉTICA DE LOS PAPILOMAVIRUS HUMANOS GENITALES

AUTORES


LUIS MARAT ALVAREZ-SALAS, DR. EN C. (1) ESTHER LOPEZ-BAYGHEN, DR. EN C. (2)

(1) Laboratory of Biology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Estados Unidos de América.
(2) Departamento de Genética y Biología Molecular, Centro de Investigaciones y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional, México.

RESUMEN

Los papilomavirus humanos (PVH) infectan epitelios estratificados queratinizados con una alta especificidad y están asociados con la aparición y persistencia de neoplasias benignas y malignas. Los elementos que dirigen la expresión genética de estos virus se localizan en una región no codificadora conocida como región larga de control (RLC). Al inicio del ciclo viral, una combinación particular de factores celulares que interactuan con la RLC promueven la transcripción temprana de los oncogenes virales E6 y E7. Estos favorecen la división celular interrumpiendo los mecanismos regulatorios celulares: E6 se une a la proteína supresora de tumor p53 y E7 se une a p105RB. La continuidad en la transcripción temprana conlleva al aumento gradual de las proteínas virales E1 y E2. La proteína E2 impide la transcripción temprana y confiere especificidad de unión a E1, la cual promueve la replicación viral. El cese paulatino de la transcripción de los oncogenes virales a través de la represión por E2, libera la regulación del crecimiento celular mediada por p53 y p105RB, permitiendo que la diferenciación celular progrese. Es entonces cuando el promotor tardío funciona para la producción de las proteínas de la cápside viral L1 y L2, permitiendo la maduración de viriones en los estratos superiores del epitelio. La disrupción del gen E2 durante un evento de integración del genoma viral, impide la progresión del ciclo viral y la entrada del programa de diferenciación de la célula epitelial, sosteniendo el estado transformado producido por E6 y E7.

Palabras clave: papilomavirus; oncogenes; regulación de expresión génica

ABSTRACT

Human papillomavirus (HPV) specifically infect stratified epithelial cells, causing benign and malignant neoplasia. Several elements directing this virus' genetic expression are present in a non-coding region called LCR. HPV infection starts in the basal cells of stratified epithelia, where a particular combination of cellular factors interacting with the LCR starts the transcription of the viral E6 and E7 oncogenes. The E6 and E7 genes alter the cell cycle because they interact and inactivate tumor suppressor proteins: E6 binds and degrades protein p53 and E7 associates with p105RB. E1 and E2 are the next synthesized proteins. E2 blocks the early transcription and permits E1 specific binding to the viral origin of replication located within the lcr, initiating the viral genome replication. Following the course of viral infection, the E2-induced E6 and E7 down-regulation releases p53 and p105RB proteins, and the differentiation process can continue. Then, a putative late promoter can activate the capsid genes L1 and L2. At this step, mature virions can be detected in the upper layers of the epithelium. Disruption in E2 gene transcription is usually associated to genital malignant neoplasia. In the absence of E2, E6 and E7 remain constitutively expressed, sustaining the immortality of the infected cell and blocking the epithelial differentiation program.

Key words: papillomavirus; oncogenes; gene expression regulation


Solicitud de sobretiros: M. en C. Esther López Bayghen. Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN. Av. Instituto Politécnico Nacional 2508, colonia San Pedro Zacatenco, 07300 México, D.F.

Introducción

La aparición y persistencia de neoplasias anogenitales se asocian con algunos tipos de papilomavirus. Estos virus con un genoma de ADN de doble cadena de una longitud aproximada de 8 000 pares de bases (PB), infectan con alta especificidad epitelios planos estratificados queratinizados, produciendo la transformación e inmortalización de sus células blanco.1,2

Existen más de 75 tipos de papilomavirus humanos (PvH);3 aquéllos capaces de infectar mucosas genitales se dividen en dos grandes grupos, de acuerdo con la malignidad de las lesiones en que se encuentran. Así, los PVH tipos 6 y 11 se asocian con condilomas y lesiones benignas y los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 42 y 56 se presentan tanto en displasias moderadas como en carcinomas.1

Aunque los PVH despliegan una gran diversidad, su organización genómica es bastante conservada. Todos presentan siete genes de expresión temprana (E) y dos genes de expresión tardía (L), así como una región reguladora no codificadora (figura 1). Todos sus genes están codificados en una sola cadena y usan un procesamiento diferencial de corte y empalme para la expresión individual de cada uno de sus genes. La capacidad oncogénica de los PVH reside en dos productos virales: las proteínas tempranas E6 y E7, cuya expresión depende de un gran número de factores celulares, y la presencia de la proteína viral reguladora E2.4 Asociada a E2, la proteína El cumple importantes funciones en la replicación del ADN viral,5 mientras que la función de las proteínas E4 y ES en el ciclo de vida viral de los PVH no es muy clara. Por su parte, los genes tardíos L  y L2 codifican para las proteínas de la cápside viral.4



La regulación genética de los PVH reside en una porción no codificadora del genoma viral conocida como región larga de control o RLC.6 Los recientes avances en la biología molecular han permitido conocer a profundi¬dad los mecanismos implicados en la transcripción de los PVH.

ORGANIZACIÓN DE LA REGIÓN REGULADORA

La RLC es un segmento cuyo tamaño oscila entre los 800 y 1 000 PB dependiendo del tipo de PVH.6 Una característica interesante de la RLC es que, no obstante su importancia en la regulación de los PVH, su secuencia nucleotídica es extremadamente variable entre los diferentes tipos virales.6 De esta forma, es posible distinguir los diferentes tipos de PVH sólo con base en la secuencia de la RLC. No obstante lo anterior, la RLC conserva elementos de regulación comunes a todos ellos. Funcionalmente se encuentra dividida en dos dominios principales: el RE2, regulado por la presencia de la proteína viral E2 y donde se localizan tanto el origen de replicación del ADN viral, como el promotor temprano; y el dominio CE (celular enhancer), un fuerte potenciador de la transcripción cuya activación depende de factores transcripcionales celulares exclusivamente7 (figura 2).

En el dominio RE2 se encuentra el promotor temprano a partir del cual se transcriben los oncogenes E6 y E7.8,9 Posee una caja TATA funcional (a la cual se unen los factores necesarios e indispensables para iniciar la transcripción mediada por la ARN polimerasa II) y sitios de interacción de la proteína viral E2, además de sitios de unión para el factor celular Spl (proteína estimulante de la transcripción).10-12 En este dominio se ha descrito el origen de replicación del ADN viral, dependiente de la presencia de las proteínas virales El y E2.13

La especificidad tisular de los papilomavirus reside en el CE, donde la participación conjunta de factores celulares promueve la actividad del promotor temprano exclusivamente en células de origen epitelial.13
La región CE se compone de numerosos sitios de asociación específica de diversos factores de transcripción de origen celular, tales como AP-1, NF-1/CTF, Octa-1, TEF o PVF, etcétera.14-16 Además, se ha descrito la presencia de un elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG), el cual promueve la transcripción de PVH por un estímulo hormonal17 (figura 2).




ELEMENTOS DE LA TRANSCRIPCIÓN BASAL

La transcripción temprana de los PVH es dependiente de la formación de complejos multiproteínicos asociados a la ARN polimerasa II en la caja TATA. En este elemento interactúan proteínas celulares (proteínas que se asocian a caja TATA o TBP), que permiten el anclaje de la ARN polimerasa II y la iniciación específica de la transcripción.18

Al ser dependiente de caja TATA, la transcripción basal de los PVH se encuentra bajo la regulación del producto del antioncogén p53. Esta proteína se asocia a las TBP impidiendo su función y por lo tanto tiene un efecto represor.19 De hecho, cualquier bloqueo a la formación del complejo multiproteico en la caja TATA resulta en la represión de la transcripción

EL REGULADOR VIRAL E2

La proteína viral E2 juega un papel central en la regulación genética de los PVH, reprimiendo o activando la transcripción, dependiendo de la cercanía entre sus sitios de interacción y la caja TATA.20 En PVH genitales existen dos sitios E2 (ACCGN4CGGT) a 3-4 PB de la caja TATA; esta configuración resulta en la represión del promotor temprano debido posiblemente a la exclusión física de los factores asociados a caja TATA.21-23 Por su parte, los PVH cutáneos presentan sitios de interacción a E2 a cuando menos 100 PB de distancia de la caja TATA; esta configuración resulta en la activación del promotor temprano.24,25

La proteína E2 posee tres dominios funcionales: el extremo amino terminal, donde reside la actividad potenciadora de la transcripción que es, aparentemente, independiente de la interacción con el ADN; el extremo carboxilo terminal, donde se realiza la función de interacción -con el ADN y, por lo tanto, es donde reside la capacidad de represión transcripcional; y la porción intermedia que, por su alto contenido de prolinas, es considerada como una bisagra.26

La capacidad de activación de E2 se debe a la facilidad del extremo amino de interactuar físicamente con factores celulares (p.e.: Spl).27 En vista de las características palindrómicas del sitio E2, es lógico y ha sido experimentalmente demostrado que la proteína E2 se une en forma dimérica a su sitio blanco.23 Sin embargo, se requieren cuando menos dos sitios E2, es decir de un tetrámero de la proteína E2, para activarla transcripción.28

La actividad represora de E2 tiene interesantes implicaciones clínicas. En lesiones tumorales se ha demostrado la presencia de ADN genómico de PVH integrado al genoma celular. Esta integración interrumpe o rompe al gen E2 y de esta forma no se produce la proteína.1,2,4 Por lo tanto, los genes E6 y E7 de PVH no son regulados negativamente por E2.8.9

Por su parte, en lesiones benignas o premalignas el ADN genómico de PVH se encuentra de forma circular (episomal, no integrada) y la expresión de E6 y E7 se daría de una forma regulada.4 Así, a la presencia de un tipo determinado de PVH como un factor de riesgo para
el desarrollo de una neoplasia, se suma la integridad del gen E2 como un factor para progresión tumoral.4

Aparte de su papel esencial en la regulación trans¬cripcional de los PVH, la proteína E2 también tiene una función relevante en la replicación del ADN viral. Al asociarse físicamente con la proteína El, E2 le confiere especificidad de secuencia para unirse al ADN. Esta interacción es suficiente y necesaria para promover la replicación viral, independientemente del entorno celular.29

TRANSCRIPCIÓN TEJIDO-ESPECÍFICA

La transcripción de los PVH se lleva a cabo exclusivamente en células de origen epitelial, debido a la presencia de factores celulares tejido-específicos.

El factor AP-1 tiene afinidad por la secuencia 5'-TGAG/ CTC/AC-3' la cual se presenta en un par de ocasiones en la RLC de PVH genitales y cuya integridad resulta de gran importancia para la transcripción temprana de PVH.30 AP-1 está constituido por los productos de las familias de oncogenes celulares jun y fos,31,32 los cuales constituyen homo o heterodímeros funcionales capaces de activar fuertemente la transcripción y confieren una alta y rápida respuesta por la vía del diacilglicerol.31 Aunque AP-1 se considera como un factor ubicuo y asociado a la transcripción de varios genes celulares, las combinaciones de los diferentes productos de la familia jun (c-jun, junB y junD) entre sí y con los de la familia fos (c-fos, fosB, fra1 y fra2), parecen establecer la transcripción tejido-específica.11,12,30

La familia de reguladores transcripcionales NF-1/CTF tiene afinidad por la secuencia 5'-T/CGGA/CN5-6GCCAA-3' o por parte de ella.33 El primer tipo de NF-1/CTP fue descrito como una proteína celular capaz de activar la replicación de adenovirus tipo 2.34 Posteriormente, NF-1/ CTF fue descrito como un factor que puede activar la transcripción de diversos genes a través de su interacción con el elemento conocido como caja CAAT.33,35

NF-1/CTF se constituye por dímeros proteicos derivados de una familia multigénica cuyos transcritos se someten a procesamiento diferencia1.35 Considerado como un activador general de la transcripción, NF-1/cTF se expresa de forma variable en un amplio espectro de líneas celulares pero está asociado a la transcripción específica de algunos genes.36
 
Existen múltiples sitios para NF-1/CTF en la RLC de los PVH genitales.37 Se ha demostrado que la interacción de este factor tiene importancia para la expresión dependiente de epitelios;37 sin embargo, los tipos particulares de NF-1/CTF involucrados en esta activación son aún desconocidos.

La estimulación de la transcripción de PVH genitales por hormonas esteroideas, llevó al descubrimiento de un elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG) dentro de la RLC.14,17,37 El ERG por sí solo es capaz de activar la transcripción del promotor temprano de PVH genitales y establece una correlación con la observación clínica de papilomatosis asociada al embarazo.14

La presencia de sitios de interacción para el factor Octa-1 fue detectada originalmente en la RLC del PVH tipo 18.38 Octa-1 pertenece a una familia de factores transcripcionales relacionados por la presencia de un dominio común (dominio PoU), los cuales regulan la actividad transcripcional durante el desarrollo.39 La interacción de Octa-1 en otros tipos de PVH genitales ha sido observada, aunque la participación de este factor como un represor de la transcripción temprana fue descrita para el pvh tipo 18.40

La comparación de secuencias nucleotídicas de las RLC de diferentes PVH genitales demostró la presencia de una secuencia significativamente conservada.37 La se¬cuencia 5'-ACATATTT-3' se presenta en forma perfecta en los PVH tipos 16 y 18 (asociados a carcinomas cer¬vicales). En esta secuencia interactúan factores transcripcionales conocidos como TEF. Inicialmente descritos como asociados a la transcripción del virus Sv40, TEF-1 y TEF-2 son considerados como factores transcripcionales epitelio-específicos para el Pv1416.41

Como se ha revisado, la transcripción epitelio-específica de los PVH genitales depende de una variedad de factores celulares tanscripcionales, muchos de ellos considerados parte de familias multigénicas responsables de la transcripción celular general y tejido-específica. Sin embargo, cada factor por sí solo no tiene una actividad significativa sobre el promotor temprano y algunos parecen redundar en sus funciones. Se requiere de la cooperatividad funcional de todos para constituir la actividad potenciadora de la transcripción de la CE de los PVH. Esta cooperatividad requiere del contacto físico directo entre los diferentes factores, así como del establecimiento de interacciones proteína-proteína a través de factores reguladores que no establecen un contacto directo con el ADN, como los supresores de tumor p53 y p105RB(figura 3).




PAPEL REGULADOR DE LOS ONCOGENES VIRALES E6 Y E7

Profundizando en los mecanismos de transformación de los PVH, analizaremos la función de los oncogenes virales E6 y E7 en el ciclo de vida viral.

Las proteínas virales E6 y E7, como otras oncoproteínas, tienen la facultad de interactuar con los productos de los genes supresores de tumor p53 y p105RB, respectivamente.42,43

Al interactuar E6 con p53, bloquea su función y la marca para su degradación. 42,44 De esta forma, la célula es inducida a permanecer en un estado de división celular constante, con lo cual hay disponibilidad de toda la maquinaria de replicación del ADN a fin de que el virus pueda utilizarla. Sabemos también que p53 puede bloquear al promotor temprano de estos virus, ya que interactúa con la TBP, así que la eliminación de p53 garantiza el funcionamiento del promotor temprano.45


La oncoproteína E7 interactúa con p105RB e impide que este supresor de tumor se asocie con el factor transcripcional celular E2F, el cual es responsable de la activación transcripcional de los promotores de algunos oncogenes celulares, (p.e.: myc y fos).46 Aunque secuencias homólogas al sitio de interacción de E2F se encuentran en las RLC de PVH genitales, no se ha demostrado la participación de este factor en la transcripción temprana.

De esta forma, la función de las oncoproteínas E6 y E7 en el ciclo de vida viral, parece relacionada con la abolición de algunos mecanismos de regulación celular.

TRANSCRIPCIÓN TARDÍA

La mayor parte del conocimiento de la regulación transcripcional de PVH genitales proviene del estudio de la transcripción temprana, la cual no difiere en mucho, en términos generales, de la regulación de otros tipos virales con especificidad tisular.

Los transcritos derivados del promotor temprano codifican para los productos virales E6, E7, El, E2, E4 y ES, que son procesados por medio de un proceso de escisión y empalme diferencial para obtener la expresión de las proteínas individuales.6 Sin embargo, el origen y la regulación de los transcritos tardíos (que codifican para L1 y L2) son aún desconocidos en buena parte.

Observaciones realizadas en estudios de hibridación in situ de los transcritos de los diferentes genes de PVH, tanto en lesiones benignas como malignas, y la producción in vitro de partículas virales, demuestran que la síntesis de transcritos tempranos se produce a lo largo de los diferentes estratos del epitelio, preferentemente dentro del estrato basal.6,47 Por su parte, los transcritos tardíos se localizan casi exclusivamente en los estratos superiores del epitelio.48,49 La diferencia en la localización de los transcritos de PVH hace suponer que la transcripción temprana y tardía se originan y regulan de forma diferente.

La búsqueda de transcritos tardíos ha puesto en evidencia un nuevo promotor en los PVH tipos 11 y 31b.6,49 Este promotor se localiza fuera de la RLC y, al parecer, no depende de la presencia de una caja TATA funcional.49 Aparentemente la transcripción tardía también se pre¬senta de una forma específica de tejido y tipo celular; no obstante, sus mecanismos de regulación son completamente desconocidos.
 
CONCLUSIONES

La regulación genética de los PVH genitales es compleja y depende en gran parte de factores de la célula huésped. En un modelo generalizado (figura 3), se puede concluir que una vez que el virus ha penetrado a una célula epitelial del estrato basal, un buen número de factores transcripcionales celulares (algunos de ellos tejido-específicos) promueven la actividad inicial del promotor temprano. Los primeros transcritos tempranos que se producen son los necesarios para la producción de E6 y E7. La producción continua de E6 y E7 evita el bloqueo al crecimiento celular producido por los supresores de tumor p53 y p105RB, produciendo la pérdida de la regulación de la división celular. Paulatinamente, la cantidad de las proteínas tempranas El y E2 aumenta, permitiendo la replicación viral, utilizando las proteínas celulares implicadas en replicación.

Simultáneamente con este proceso, E2 produce la represión del promotor temprano y al disminuir la concentración relativa de las oncoproteínas virales E6 y E7 permite que las células vuelvan a su regulación normal y dejen de proliferar activamente, permitiendo que la célula epitelial inicie su proceso de diferenciación.

La expresión de los transcritos tardíos se da entonces posiblemente debido al señalamiento de E2 y a la entrada de la célula epitelial en su programa de diferenciación, para finalmente producir partículas virales completas e infectivas.

Existen muchas preguntas por resolver en este modelo, algunas de las cuales se abordarán en un futuro cercano. Sin embargo, el presente modelo se apoya en la vasta evidencia experimental que sugiere que la integración del genoma de PVH al ADN celular, rompiendo la continuidad del gen E2, propicia la continua expresión de E6 y E7 y el mantenimiento del estado transformado.1,2,4,8,9,42,43 Se apoya también en que la restauración de E2 o el aumento de p53 bloquean selectivamente la expresión de E6 y E7, regresando a la célula a sus controles de crecimiento o desarrollando un estado de apoptosis.2,4,44,45 Así, el estudio de los mecanismos básicos de la regulación transcripcional nuevamente ha aportado importantes conocimientos que en un tiempo cercano pudieran aplicarse en algunos casos clínicos para la prevención y tratamiento de algunas de las neoplasias anogenitales.

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