Salud Pública de México

INFECCIÓN POR VIH EN NIÑOS MEXICANOS

INFECCIÓN POR VIH EN NIÑOS MEXICANOS

AUTORES


GERARDO MARTINEZ-AGUILAR, M.C.(1) RODRIGO VASQUEZ DE KARTZOW, M.C.(2) MARGARITA NAVA-FRIAS, M. C.(2) JOSE IGNACIO SANTOS PRECIADO, M.C., M. EN C.(3)

(1) Departamento de Inmunoquímica, Clínica de Inmunodeficiencias, Hospital Infantil de México "Federico Gómez", (HIMFG).
(2) HIMFG, México.
(3) Departamento de Infectología, HIMFG, México.

RESUMEN

Objetivo: dar a conocer la experiencia de la Clínica de Inmunodeficiencias del Hospital Infantil de México "Federico Gómez " en la atención de niños con infección por VIH/SIDA. Se realizó un estudio retrospectivo de septiembre de 1985 a junio de 1994. Material y métodos: se revisaron los expedientes de 130 pacientes con diagnóstico de infección por VIH/SIDA, con información acerca de antecedentes epidemiológicos, manifestaciones clínicas, infecciones bacterianas y por oportunistas y cáncer secundario. El diagnóstico se estableció en todos los niños mayores de 18 meses de edad por pruebas de ELISA y Western Blot y en los menores de 18 meses por manifestaciones clínicas y/o cultivo viral para VIH o detección de antígeno p24 en dos determinaciones diferentes. Los criterios de diagnóstico para entidades específicas se apegan a los propuestos por los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos de América. Resultados: se encontraron 74 pacientes masculinos y 56 femeninos con relación 1.3:1. Mecanismos de transmisión: vertical 62.3%; transfusional 20.8%; hemofílicos 8.5%; vía sexual 6.2%; y desconocido 2.2%. Con respecto a factores de riesgo de los padres, se encontró que en 35 casos eran heterosexuales, 18 con antecedentes de transfusión y ocho bisexuales. De acuerdo a la clasificación de los CDC los niños se dividieron en: infección indeterminada (P0) 16, infección asintomática (P1) 9 e infección sintomática (P2) 105. Se encontraron hallazgos inespecíficos en 82 pacientes, manifestaciones neurológicas en 60, neumonitis intersticial linfoide en 18 y cáncer secundario en cuatro. Se documentaron 296 episodios de infección secundaria: 154 bacterianas, 58 por oportunistas y 84 por otros agentes patógenos. Conclusiones: la transmisión vertical adquiere cada vez mayor importancia, reflejando los cambios en la epidemiología de la infección en mujeres adultas. El conocimiento de las manifestaciones clínicas de estos pacientes permite orientar las tareas de diagnóstico y tratamiento.

ABSTRACT

Objective: to review the experience of the Immunodeficiency Clinic of the Department of Infectious Diseases at Hospital Infantil de México "Federico Gomez", in the management of children with HIV infection and AIDS. Material and methods: the medical records of 130 patients with a clinical and laboratory diagnosis of HIV/AIDS seen between September 1985 and June 1994 were reviewed. Data was obtained regarding diagnosis, epidemiological risk factors, clinical features, types and numbers of bacterial and opportunistic infections, malignancies, hospitalizations, general and specific treatment and outcome. The diagnosis followed CDC guidelines and was established in all 130 patients serologically with ELISA and Western Blot. In infants < 18 months, diagnosis was made by detection of p24 and/or viral culture in two separate occasions. Results: Data from 130 subjects was obtained; 74 were male and 56 female for a M:F ratio of 1.3:1. With regards to mode of transmission, 62.3% was vertical, 20.8% post transfusion, 8.5% hemophiliacs (the latter two males were cases before occurred 1987), 6.2% sexual and 2.2% unknown. With regards to additional risk factors, in 35 cases the parents were heterosexual, in 18 one parent had a history of transfusion, and in eight the father was bisexual. According to the CDC classification; 16 had indeterminate infection or P0; nine were asymptomatic or P1; and 105 were symptomatic or P2. Eighty two patients had nonspecific findings, 60 had neurologic manifestations, 18 had lymphocytic interstitial pneumonia and four had secondary malignancies. It was possible to document 296 episodes of secondary infections: 154 bacterial, 58 opportunistic, and 84 with other pathogens. Conclusions: in Mexico, as in other Western countries, vertical transmission has become the dominant form of acquiring HIV infection in children, reflecting a change in the epidemiology of infection in women of child bearing age. Moreover, since IV drug use is a very limited phenomenon in Mexico, heterosexual transmission is the major form of transmission in women.

Introducción

LA MAGNITUD DEL problema de infección por VIH/SIDA a nivel mundial es preocupante. Desde la descripción de los primeros casos de SIDA en 1981 en hombres homosexuales,1,2 el número de casos se ha incrementado, incluyendo a la población pediátrica. Hasta el 31 de diciembre de 1993, 187 países habían notificado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) un total de 851 628 casos acumulados de SIDA.3 Se considera que este número no es real debido al subregistro, subdiagnóstico y demora en la notificación. En lo que respecta a población pediátrica, el número de niños afectados por el VIH se ha incrementado en forma constante desde la descripción de los primeros casos en 1982.4 La OMS calcula que actualmente más de un millón de niños a nivel mundial han adquirido la infección por vía perinatal.5 En México, hasta el 31 de marzo de 1994 se habían notificado 542 casos de infección por VIH/SIDA en niños menores de 15 años, de los cuales 354 (65.3%) eran niños y 188 (34.7%) niñas; esta diferencia proporcional por sexo en parte podría deberse a las características propias de la hemofilia. De los casos pediátricos acumulados hasta diciembre de 1993, el 55.4% se transmitió por vía perinatal; 25.3% por transfusión sanguínea; 17.4% en hemomicos y 2% por abuso sexual. Se desconoce la categoría de transmisión en 87 casos. Es importante mencionar que estos cambios se han mantenido estables y que no se observan modificaciones importantes en las periodicidades. Los primeros casos notificados fueron secundarios a transfusión de productos sanguíneos contaminados.6,7 Esta forma de transmisión ha disminuido notablemente gracias al control de calidad al que son sometidos los productos sanguíneos, correspondiendo en la actualidad al 25.6% de los casos de infección por VIH/SIDA en pediatría.3 Actualmente la transmisión perinatal en México representa más del 60% de los casos en niños. Se estima que existen en el mundo más de tres millones de mujeres infectadas, la mayoría en edad reproductiva;5 en México representan el 14.66% de los casos reportados y el 80% de las mujeres afectadas se encuentra en edad fértil.3 Con este panorama, cabe esperar un incremento notable de casos pediátricos de infección por VIH/SIDA de transmisión perinatal.

Debido a que el número de niños con infección por VIH continúa incrementándose, las pautas para mejorar la sobrevida y la calidad de vida son un punto fundamental en el manejo de estos pacientes. El tratamiento debe ser multidisciplinario, siendo pilares importantes el aspecto nutricional, el soporte psicológico y, obviamente, el manejo infectológico y de las complicaciones propias de la enfermedad de base. En varios de los ensayos clínicos se ha comprobado la eficacia de los diferentes medicamentos antirretrovirales,9,10 tales como la azidotimidina (AZT), la dideoxicitidina (DDC) y la dideoxiinosina (DDI). Actualmente en el Hospital Infantil de México "Federico Gómez" (HIMFG) se lleva a cabo un ensayo clínico con el objetivo de determinar la eficacia y seguridad de monoterapia con AZT contra regímenes alternos o combinados (AZT+DDC).

El objetivo del presente trabajo es describir las características epidemiológicas y clínicas de 130 pacientes pediátricos con infección por VIH/SIDA, atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias del HIMFG.

Material y Métodos

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo entre septiembre de 1985 y junio de 1994. Se revisaron los expedientes clínicos de 130 pacientes pediátricos con diagnóstico de infección por VIH/SIDA, atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias del HIMFG. Se recolectó información acerca de antecedentes epidemiológicos, manifestaciones clínicas atribuibles al VIH, infecciones bacterianas y por oportunistas, y cáncer secundario. Se incluyeron las manifestaciones encontradas en vida de los pacientes y los hallazgos de autopsia. El diagnóstico de infección por VIH se estableció en todos los niños mayores de 18 meses de edad por pruebas de ELISA y Western blot; en los menores de esta edad por manifestaciones clínicas y/o cultivo viral para VIH o antígeno p24 presentes en dos determinaciones diferentes. Los criterios de diagnóstico para entidades específicas se apegan a los propuestos por los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos de América. Asimismo, se ha cumplido con el requisito histológico y microbiológico que requieren algunos diagnósticos como infecciones oportunistas y neoplasias.

En lo que respecta a experiencia sobre tratamiento antirretroviral específico, en un estudio realizado en esta institución, se administró AZT en forma de jarabe a 16 niños con infección sintomática, valorándose características clínicas y de laboratorio.

Resultados

Se revisaron los expedientes de 130 pacientes, de los cuales 74 eran del sexo masculino y 56 del femenino, con una relación de 1.3:1. La edad de los pacientes variaba de un día a 16 años. Con respecto a los mecanismos de transmisión, en 81 niños (62.3%) la infección fue adquirida en forma vertical. De los pacientes infectados por vía sanguínea 11 (8.5%) eran hemofílicos y 27 (20.8%) tenían antecedentes de transfusión por otra causa. Ocho (6.2%) se infectaron por vía sexual. El mecanismo de transmisión no fue establecido en tres niños (2.3%) (cuadro I).




De acuerdo con la clasificación de los CDC, 16 niños tuvieron infección indeterminada (clase P0); nueve infección asintomática (clase P1) y 105 sintomática (clase P2). Hubo hallazgos inespecíficos en 82 pacientes, manifestaciones neurológicas en 60, neumonitis intersticial linfoide (NIL) en 18 y cáncer secundario en 4. Los hallazgos inespecíficos más frecuentes fueron hepatomegalia en 58 pacientes (70.7%), pérdida de peso en 57 (69.5%) y linfadenopatías en 52 (63.4%). Con respecto a la enfermedad neurológica progresiva (P2B), 32 pacientes presentaban retardo en el desarrollo psicomotor (30.4%), 12 microcefalia (11.4%) y nueve atrofia cerebral (8.5%).

Con base en los hallazgos radiológicos y clínicos, se detectaron 17 pacientes (16.1%) con NIL. Hubo 40 con infecciones oportunistas (cuadro II). En 87 pacientes que presentaron infecciones bacterianas recurrentes, los episodios más frecuentes fueron 78 de bronconeumonía, 67 de sinusitis y 48 de otitis (cuadro III).




Hubo 59 pacientes con otras infecciones (P2D3), siendo los más frecuentes la candidiasis oral y la estomatitis herpética (cuadro IV). En cuanto a la clasificación P2E, hubo cuatro pacientes con cánceres secundarios, de los cuales dos presentaron sarcoma de Kaposi, uno leiomiomatosis diseminada en intestino delgado y grueso, y otro carcinoma cervicouterino in situ. Dentro del rubro de otras enfermedades posiblemente debidas a infección por VIH (P2F), 10 pacientes presentaron dermatosis (9.5%); cinco anemia (4.7%); cuatro trombocitopenia (3.8%) y otros cuatro leucopenia (3.8%).



Los resultados del tratamiento antirretroviral mostraron que fue bien tolerado y que existió mejoría en peso, talla y cuentas de CD4. Asimismo, hubo una disminución significativa en el número de infecciones secundarias y de hospitalizaciones en los niños que recibieron
tratamiento.

Discusión

La epidemia de la infección por VIH/SIDA en México ha tenido cambios importantes; actualmente se considera que su comportamiento es la conjunción de varios tipos de epidemias cuyas características están determinadas -en las diferentes localidades, municipios o entidades-, por diversos factores, tales como: mecanismos de transmisión, antig�edad de los casos nativos de infección, presencia de población susceptible y adopción de medidas de prevención específicas.8 Si bien en los últimos años se ha observado una disminución importante en los casos atribuibles a transmisión sanguínea, aquéllos debidos a transmisión heterosexual se han incrementado.8 Estos cambios se han reflejado en la epidemiología de la infección en mujeres, observándose en los últimos años que la transmisión heterosexual constituye más del 6% del total.8 Además, si se tiene en cuenta que cerca del 80% de las mujeres infectadas en México están en edad reproductiva, cabe esperar que la epidemiología de la infección por VIH/SIDA en niños muestre diferencias notables en lo que respecta a mecanismos de transmisión.

Así, a diferencia de los primeros años de la epidemia en los que la mayoría de los casos en niños fueron atribuibles a transfusión de sangre o sus derivados, en la actualidad la transmisión perinatal constituye el principal mecanismo y continuará incrementándose en los próximos años, lo cual pone de manifiesto la necesidad de desarrollar infraestructura para proporcionar atención adecuada a los niños y a las mujeres afectadas.

Desde el punto de vista clínico, la infección por VIH presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que dependen, entre otras cosas, de la etapa en que curse la enfermedad. Los criterios para diagnosticar y clasificar a un niño se basan en el tipo de infección que presente y se dividen principalmente en dos grupos: infección asintomática (clase P1) e infección sintomática (clase P2). Los niños menores de 15 meses de edad, asintomáticos, hijos de madres seropositivas y en quienes por un método convencional de detección de anticuerpos de clase IgG no se puede establecer el diagnóstico definitivo de su estado de infección, se clasifican provisionalmente como infección no determinada (clase P0). Con el advenimiento de técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de polimerasa, el cultivo viral y la determinación de antígeno p24, el diagnóstico de infección puede establecerse en cerca del 50% de los niños en el primer mes de vida y, en aproximadamente 95% de los casos, hacia los seis meses de edad.11 Sin embargo estas técnicas aún están limitadas a los centros de investigación. En esta serie se encontró el 12.3% de niños en esta categoría. Cabe destacar que a una proporción importante de los niños ya se les ha efectuado una de las pruebas diagnósticas anteriormente mencionadas; empero, para establecer un diagnóstico definitivo se requieren dos pruebas positivas realizadas en forma separada. Además, dentro de esta categoría se encuentran también seis pacientes en los que las pruebas serológicas se han negativizado, pero que continuarán en seguimiento hasta los 18 meses de edad, y cinco pacientes en los que no ha sido posible realizar seguimiento.

Dentro del grupo de infección sintomática, los principales datos clínicos son: a) indicativos de inmunodeficiencia (infecciones secundarias y cáncer); y, b) lesiones atribuibles a daño por el VIH. Estas manifestaciones se agrupan en hallazgos inespecíficos (subclase A), enfermedad neurológica progresiva (subclase B); NIL (subclase C); infecciones secundarias (subclase D) de dos tipos: oportunistas y graves o recurrentes; cáncer (subclase E), y otras enfermedades con alteraciones hematológicas, renales, hepáticas y dermatológicas (subclase F).

Los hallazgos inespecíficos son frecuentes y se caracterizan por: adenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia, diarrea y fiebre; cuando se presentan con pérdida de peso de más del 10%, representan las principales manifestaciones del "síndrome de desgaste".

Estos signos se detectaron en la mayoría de los pacientes; sólo en una proporción pequeña se encontraron de manera aislada y, en general, los niños presentaron además manifestaciones de otras categorías. Cabe tomar en cuenta que en el HIMFG otra causa importante de inmunodeficiencia adquirida es la desnutrición, que presenta un cuadro clínico difícil de distinguir de la inmunosupresión secundaria a VIH.

Las alteraciones neurológicas constituyen uno de los hallazgos que con mayor frecuencia se presentan en niños con enfermedad sintomática12 y contribuyen de manera importante a deteriorar la calidad de vida del niño, además de ocasionar angustia considerable en la familia.13 Sin embargo, el tratamiento antirretroviral disponible en la actualidad mejora de manera significativa estas manifestaciones,14 por lo que es evidente la importancia de su identificación temprana. La proporción de niños con este tipo de alteraciones en esta serie es baja si se compara con lo notificado en series de países desarrollados, y con informes previos del HIMFG.15 Estos hallazgos pueden reflejar la poca sensibilización de los clínicos en cuanto a buscar alteraciones neurológicas, así como la dificultad para evaluar pacientes que ingresan severamente enfermos. Por otra parte, la menor frecuencia de manifestaciones de daño neurológico también puede explicarse por el uso de medicamentos antirretrovirales en niños con infección sintomática o evidencia de inmunodeficiencia, aun sin presentar manifestaciones de afectación al sistema nervioso.

La NIL se caracteriza histológicamente por un infiltrado linfocítico peribronquial o intersticial que condiciona un bloqueo alveolo capilar progresivo, produciendo hipoxemia que el paciente compensa en forma gradual. Clínicamente se manifiesta por taquipnea, tos, sibilancias e hipoxemia. Estas manifestaciones se exacerban con la presencia de infecciones agregadas. Esta patología presenta problemas de diagnóstico diferencial, especialmente con la tuberculosis, problema frecuente en México. El diagnóstico definitivo en estos casos es crítico, ya que la neumonitis puede mejorar con el empleo de esteroides, mientras que la tuberculosis puede empeorar. Si bien los hallazgos radiológicos y clínicos se aceptan como criterio diagnóstico,16 el diagnóstico debería realizarse por estudio histológico para excluir tuberculosis entre otras infecciones. La baja prevalencia de la enfermedad encontrada en los pacientes probablemente se deba a la poca frecuencia con la que se realizan procedimientos de diagnóstico específicos (biopsia pulmonar) en el HIMFG.

Las infecciones habituales en niños sintomáticos con VIH son diferentes a las observadas en adultos, pues en los primeros se presenta una menor frecuencia por gérmenes oportunistas, posiblemente porque, a diferencia de los adultos, las infecciones resultan con menor frecuencia de la reactivación de organismos latentes como el virus herpes simple y Toxoplasma gondii. Las infecciones por reactivación son poco frecuentes en niños pequeños con VIH, debido a que muchos microorganismos no han tenido la oportunidad de hacerse latentes. Diversos estudios han mostrado que cerca del 75% de los adultos con SIDA pueden cursar con neumonía por P. carinii (NPC). La información acerca de la incidencia de NPC en niños es escasa. Se considera que aproximadamente 50% de los niños estadounidenses con SIDA podrán tener NPC durante la evolución de su enfermedad.17 Por otra parte, existen evidencias que sugieren que la NPC no es frecuente en pacientes con SIDA en Africa central.18 Estas diferencias sugieren que los factores geográficos pudieran influir en la prevalencia de la infección por P. carinii; sin embargo, Hughes19 revisó la distribución global y climatológica del organismo y concluyó que no existe tropismo regional. En México se ha observado que la prevalencia de la infección en adultos es del 12% en estudios retrospectivos y del 51% en un estudio prospectivo.20,21 Estas diferencias se pueden deber, por un lado, a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, o bien, a deficiencias en la metodología diagnóstica utilizada. En la presente serie se encontró una prevalencia del 20%, que es menor a la notificada en las series de otros países y similar a la incidencia reportada en adultos en México. Si bien esta menor incidencia pudiera explicarse por la falta de recursos diagnósticos adecuados, también podría deberse a la presencia de factores genéticos propios de la población mexicana; lamentablemente no existen estudios sobre la asociación entre dichos factores y la enfermedad que permitan sustentar esta afirmación. Los estudios de infecciones oportunistas de acuerdo al grupo racial, indican una mayor frecuencia de isosporiasis y toxoplasmosis en personas de origen hispánico.22

El Cryptosporidium es un protozoario intestinal que ha emergido de una relativa obscuridad como patógeno humano, llegando a convertirse en una de las principales causas de diarrea intratable en pacientes con SIDA. Los CDC reportan que 3 a 4% de los pacientes con SIDA en los EUA, han cursado con enteritis por Cryptosporidium; sin embargo se han reportado tasas del 10 al 20% en algunos estudios.23 En Africa y en Haití, 50% de los pacientes con SIDA tienen enteritis por este patógeno.24,25 La prevalencia de Cryptosporidium en la presente serie se encuentra en un punto intermedio entre los países anteriormente mencionados y probablemente refleja la prevalencia de este patógeno en población general, en la que el parásito origina cuadros de diarrea aguda, de intensidad leve y autolimitados.

La frecuencia de infección bacteriana en el presente estudio, al igual que en otras series,26,27 es mayor que la de infecciones oportunistas, lo cual refleja la susceptibilidad del niño a patógenos comunes durante la infancia. Las infecciones de vías respiratorias altas y bajas constituyen los episodios que con mayor frecuencia se presentan y suelen ser recurrentes.28 Este predominio de infecciones bacterianas en SIDA pediátrico está relacionado con anormalidades en las funciones de linfocitos B y en células fagocíticas polimorfonucleares.29 A pesar de presentar hipergammaglobulinemia, muchos pacientes sintomáticos son incapaces de establecer una adecuada respuesta de anticuerpos a inmunógenos.30

De 4 249 niños menores de 13 años de edad, con criterios diagnósticos de SIDA, notificados hasta diciembre de 1992 a los CDC, 88 (2.1%) tuvieron una enfermedad maligna asociada; 21 niños presentaron sarcoma de Kaposi y 67 linfoma no Hodgkin.31 En un estudio previo del HIMFG se reportó una frecuencia de sarcoma de Kaposi del 8.3%,31 pero el número de niños estudiados fue pequeño. En la presente serie se observa una frecuencia similar a la mencionada inicialmente; sin embargo, vale la pena mencionarlas por ser poco comunes: la presentación de un caso de leiomiomatosis múltiple de intestino delgado y grueso en una niña de ocho años de edad, en la que no se pudo establecer un mecanismo claro de transmisión, y el hallazgo de carcinoma cervicouterino in situ en una adolescente con múltiples parejas sexuales.

En lo que respecta al tratamiento, se debe tener en cuenta que la atención al niño con infección por VIH debe ser multidisciplinaria. Un aspecto importante es el soporte nutricional adecuado, especialmente cuando hay diarrea persistente. En los casos en los que la nutrición entera no es posible o no tiene éxito, se recurrirá a la alimentación parenteral. El tratamiento de la infección secundaria debe ser oportuno y agresivo. Un niño con infección por VIH/SIDA deberá recibir las mismas vacunas que un niño normal de la misma edad (incluida la del sarampión). Las excepciones a estas recomendaciones son la vacuna BCG y la antipoliomelítica de virus vivos atenuados (Sabin), que deberá reemplazarse con vacuna de virus muertos (Salk).33 El fármaco para el tratamiento antirretroviral específico que hasta el momento ha demostrado su utilidad, es la zidovudina o AZT. El medicamento se absorbe bien por vía oral y atraviesa la barrera hematoencefálica, de manera que alcanza niveles terapéuticos adecuados.34

Los resultados del estudio sobre tratamiento antirretroviral mostraron que el AZT disminuye las manifestaciones clínicas y mejora la función inmune en pacientes pediátricos con SIDA y que, al disminuir el número de infecciones secundarias y de hospitalizaciones, se contribuye en forma importante a mejorar la calidad de vida de los niños afectados.35 Recientemente los CDC han propuesto una nueva clasificación para niños con infección por VIH/SIDA,36 por lo que una vez que sea valorada su aplicación en México probablemente será necesario realizar modificaciones en la clasificación de los pacientes. Asimismo, es importante mencionar que recientemente se han publicado resultados preliminares de un estudio clínico controlado (ACTG 076) en el que se administró AZT o placebo a mujeres con edad gestacional entre 14 y 34 semanas y cuentas de CD4 mayores de 200 cel/ml. Durante el trabajo de parto se administró el medicamento por vía intravenosa. A los hijos de las mujeres estudiadas se les administró AZT o placebo dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento, continuándose por seis semanas. En el estudio se demostró la disminución del 25.5 al 8.3% en la tasa de transmisión vertical.37

En conclusión, la transmisión vertical adquiere cada vez mayor importancia en pediatría, reflejando los cambios en la epidemiología de la infección en mujeres adultas. Es necesario tomar en cuenta los hallazgos del ensayo clínico mencionado, ya que modificarán substancialmente las estrategias de prevención para gran número de mujeres infectadas. Se considera que las manifestaciones encontradas en los pacientes se adaptan a la clasificación propuesta para niños; las principales diferencias con otras series son las infecciones oportunistas agregadas, por lo que se requieren estudios de asociación con el propósito de identificar factores raciales, así como para orientar las medidas de profilaxis y tratamiento.

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Salud Pública de México es una publicación periódica electrónica, bimestral, publicada por el Instituto Nacional de Salud Pública (con domicilio en Avenida Universidad núm. 655, col. Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos, C.P. 62100, teléfono 329-3000, página web, www.insp.mx), con ISSN: 1606-7916 y Reserva de Derechos al Uso Exclusivo con número: 04-2012-071614550600-203, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Editor responsable: Carlos Oropeza Abúndez. Responsable de la versión electrónica: Subdirección de Comunicación Científica y Publicaciones, Avenida Universidad núm. 655, planta baja, col. Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos, C.P. 62100, teléfono 329 3000. Fecha de última modificación: 7 de junio de 2018. D.R. © por el sitio: Instituto Nacional de Salud Pública.

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